随着精准医疗的不断深入，胃癌治疗领域正经历着前所未有的变革。如果说HER2靶点的发现开启了胃癌靶向治疗的1.0时代，那么Claudin18.2（CLDN18.2）的崛起则毫无疑问地宣告了2.0时代的到来。作为一种紧密连接蛋白，CLDN18.2在正常胃黏膜细胞中深藏不露，但在胃癌细胞中却因极性丢失而广泛暴露，成为理想的治疗靶点。
作为全球首款靶向CLDN18.2的单克隆抗体，佐妥昔单抗凭借SPOTLIGHT和GLOW两项关键III期研究的优异数据，确立了其在CLDN18.2阳性、HER2阴性局部晚期不可切除或转移性胃癌/胃食管交界处（G/GEJ）腺癌一线治疗中的标准地位。然而，探索的脚步从未停止。在2026年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）上，关于佐妥昔单抗的一系列重磅研究数据（LBA284，308，349，352，TPS473）不仅展示了其通过联合免疫治疗突破疗效“天花板”的潜力，更通过真实世界数据和临床细节的优化，为其在广泛人群中的应用提供了坚实的证据支持。
一、 突破上限：靶向+免疫+化疗的“三足鼎立”新时代
在现有的标准治疗中，佐妥昔单抗联合化疗已显著延长了患者的生存期。但是，能否引入免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1单抗），构建“靶向+免疫+化疗”的三药联合模式，利用佐妥昔单抗诱导的抗体依赖性细胞毒性（ADCC）效应与免疫治疗的协同作用，进一步提升疗效上限？这是临床最为关注的热点。
1. ILUSTRO研究[1]：中位PFS达18.0个月的惊艳突破
本次大会发布的LBA284摘要带来了II期ILUSTRO研究队列4的最新数据，为这一设想提供了强有力的支撑。该队列探索了佐妥昔单抗联合纳武利尤单抗及mFOLFOX6化疗一线治疗CLDN18.2阳性（HER2阴性）晚期胃/GEJ腺癌的疗效。
研究设计极为严谨，特别是对CLDN18.2表达水平进行了分层分析。在队列4B中，研究者重点关注了高表达人群（≥75%的肿瘤细胞显示中-强染色）。数据显示，截至2025年9月2日，在CLDN18.2高表达患者中（n=59），三药联合方案的中位无进展生存期（PFS）达到了惊人的18.0个月（95% CI 11.1个月~NE）。相比之下，历史数据显示佐妥昔单抗联合化疗的PFS通常在10~12个月左右，这一提升幅度令人振奋。
在缓解率方面，三药联合同样表现不俗。在所有可测量病灶的患者中，客观缓解率（ORR）为62.9%，而在CLDN18.2高表达亚组中，ORR更是高达68.6%。安全性方面，尽管98.7%的患者出现了治疗相关不良事件（TRAE），但导致佐妥昔单抗停药的比例仅为5.2%，最常见的不良反应仍为恶心（80.5%）和食欲下降（72.7%），未出现新的安全性信号。
这一结果有力地证明，对于CLDN18.2高表达人群，佐妥昔单抗与免疫治疗和化疗的结合可能产生“1+1+1>3”的协同效应，有望重新定义一线治疗的生存标杆。
2. LUCERNA研究[2]：向III期确证性研究进军
基于II期研究的积极信号，代号为LUCERNA的III期双盲随机对照试验（TPS473）正在全球范围内开展，旨在进一步确证这一联合策略的有效性。该研究将入组约500例既往未接受过治疗的患者，要求肿瘤同时满足CLDN18.2阳性（≥75%中强染色）和PD-L1 CPS ≥1的标准。
患者将被1∶1随机分配至“佐妥昔单抗 + 帕博利珠单抗 + 化疗（CAPOX或mFOLFOX6）”组或“安慰剂 + 帕博利珠单抗 + 化疗”组。这一设计不仅回应了免疫联合化疗已成为PD-L1阳性人群标准治疗的现状，更是试图回答在免疫治疗基础上叠加佐妥昔单抗能否进一步获益的关键科学问题。LUCERNA研究的开启，标志着CLDN18.2阳性胃癌治疗正式向“全联合”时代迈进。
二、 落地临床：真实世界疗效与安全性的一致性
临床试验的数据往往代表了理想状态下的药物表现，而真实世界研究（RWD）则是检验药物成色的试金石。本届ASCO GI披露的一项来自日本国家癌症中心的单中心回顾性研究（Abstract 308）[3]，为我们展示了佐妥昔单抗在常规临床实践中的真实面貌。
该研究纳入了2024年6月至2025年6月期间接受佐妥昔单抗联合化疗的25例患者。结果显示，在一线治疗亚组中，患者的客观缓解率（ORR）为42.9%，中位PFS为7.13个月。虽然数值上略低于III期注册临床试验，但这与真实世界中患者基线情况更差（如包含体能状态PS评分2分的患者）、病情更复杂有关。这也提示我们，佐妥昔单抗的疗效在真实临床环境中是可以复现的。
在安全性管理方面，该研究提供了极具临床指导意义的细节。恶心和呕吐是佐妥昔单抗最令人关注的不良反应。数据显示，随着治疗周期的推进，胃肠道反应的发生率呈明显下降趋势：恶心发生率从第1周期的48%降至第3周期的18%；呕吐发生率从第1周期的8%降至第3周期的0%。更重要的是，第1、2、3周期的药物输注完成率分别为96%、100%和100%。这表明，通过合理的预处理和患者管理，佐妥昔单抗的毒性是完全可控的，且存在耐受性适应现象。
三、 方案优化：更适合亚洲人群的化疗搭档与用药细节
为了让佐妥昔单抗更好地服务于亚洲患者，临床医生在化疗方案的选择和伴随用药的管理上提出了更多具体问题。本次会议的两项研究（Abstract 352和349）对此给予了精准解答。
1. C-SOLVE研究[4]：SOX方案的完美兼容
在全球关键性注册研究（SPOTLIGHT和GLOW）中，佐妥昔单抗主要联合mFOLFOX6或CAPOX方案。然而，在东亚地区（尤其是日本和中国），S-1（替吉奥）联合奥沙利铂（SOX方案）是更为普及的一线化疗方案。佐妥昔单抗能否与SOX方案“联姻”？
正在进行的II期C-SOLVE（JACCRO GC-12）研究给出了肯定的答案。该研究的安全导入期数据显示，在首批接受SOX+佐妥昔单抗治疗的12例患者中，≥3级恶心和呕吐的发生率分别为25.0%和8.3%，与对照组（CapeOX+佐妥昔单抗）相当，且未发现非预期的严重不良事件或治疗相关死亡。基于此，独立数据监察委员会建议研究按计划继续进行。这一发现极大地拓展了佐妥昔单抗的临床适用性，使其能够无缝融入亚洲医生最熟悉的化疗背景中。
2. PPI影响分析：消除“护胃”顾虑
胃癌患者常伴有胃部不适，质子泵抑制剂（PPI）的使用非常普遍。此前有研究表明，PPI可能会改变胃内pH值，进而影响某些药物的吸收或削弱免疫检查点抑制剂的疗效。那么，PPI是否会影响佐妥昔单抗的疗效？
研究者对FAST、SPOTLIGHT和GLOW三项研究进行了汇总分析，共纳入1185例患者。结果显示，约70%的患者在治疗期间使用了PPI。多变量Cox比例风险模型分析证实，无论是否作为协变量，PPI暴露对患者的PFS和OS均无统计学显著影响[5]。这“一阴性结果”具有重要的临床意义，它给临床医生吃了一颗“定心丸”——在使用佐妥昔单抗联合化疗时，无需刻意停用PPI，患者的胃肠道症状管理可以更加从容。
结语
纵观2026 ASCO GI会议，佐妥昔单抗在胃癌治疗领域的拼图正日趋完整。
从疗效高度来看，ILUSTRO研究展示了“靶向+免疫+化疗”将PFS推向18个月的巨大潜力，预示着CLDN18.2阳性胃癌一线治疗或将迎来更强劲的组合拳。从临床广度来看，C-SOLVE研究验证了其与SOX方案的兼容性，使其更贴合亚洲临床实践；而PPI影响分析则扫清了常规伴随用药的障碍。从实践深度来看，真实世界数据再次印证了其疗效的可靠性，并明确了不良反应随治疗周期递减的规律，为全程化管理提供了依据。
佐妥昔单抗不仅是一个针对CLDN18.2靶点的特效药，更正在成长为一个具有极高“可塑性”和“兼容性”的基石药物。随着LUCERNA等后续III期研究的推进，我们有理由相信，CLDN18.2阳性胃癌患者的生存期将得到进一步的延长，胃癌慢病化的愿景正在一步步变为现实。
[1] Shitara K, Shoji H, Fazio N, et al. Phase 2 ILUSTRO trial of 1L zolbetuximab plus mFOLFOX6 and nivolumab in patients with CLDN18.2+ locally advanced (LA) unresectable or metastatic gastric or gastroesophageal junction (mG/GEJ) adenocarcinoma. 2026 ASCO GI, abstr LBA284.
[2] Shitara K, Enzinger PC, Lordick F, et al. Zolbetuximab + pembrolizumab and chemotherapy as first-line treatment for patients with CLDN18.2-positive, HER2-negative, PD-L1-positive locally advanced unresectable or metastatic G/GEJ adenocarcinoma: Phase 3, double-blind, randomized trial (LUCERNA). 2026 ASCO GI, abstr TPS473.
[3] Kameishi S, Hirano H, Hirose T, et al. Safety and efficacy of zolbetuximab plus chemotherapy for CLDN18.2-positive gastric cancer: A single-center retrospective study. 2026 ASCO GI, abstr 308.
[4] Kawakami H, Yuki S, Kawabata R, et al. Safety run-in results from C-SOLVE (JACCRO GC-12): A randomized, non-comparative phase II trial of CapeOX or SOX plus zolbetuximab in patients with HER2-negative, CLDN18.2-positive unresectable
advanced gastric or GEJ cancer. 2026 ASCO GI, abstr 352.
[5] Yamada A, Yang JN, Matsangou M, et al. Assessment of the impact of proton pump inhibitor (PPI) exposure on survival outcomes in patients with gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma treated with zolbetuximab plus chemotherapy. 2026 ASCO GI, abstr 349.
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