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定海神针登上 Cell 子刊封面：中山大学/广州中医药大学等团队胃癌领域新进展

01月05日

来源：丁香学术

胃癌是全球发病率及死亡率较高的恶性肿瘤之一，尤其在中国等东亚地区负担沉重。尽管近年来靶向治疗和免疫治疗取得一定进展，但总体疗效有限，患者预后仍不理想。核苷酸代谢重编程是肿瘤的重要特征之一，尤其在快速增殖的肿瘤细胞中，嘧啶核苷酸的从头合成（de novo pyrimidine biosynthesis, DNPB）通路显著激活。然而，肿瘤细胞如何感知细胞内核苷酸水平变化并作出适应性调控，仍是领域内未解之谜。

核受体 NR4A1（也称为 Nur77、NGFI-β 或 TR3）作为一种孤儿核受体，虽已知其参与细胞凋亡、代谢及肿瘤发生等多种过程，但其内源性配体一直未被明确鉴定，极大限制了对该受体功能和调控机制的深入理解及靶向药物的开发。

2025 年 12 月，中山大学药学院王军舰教授、广州中医药大学苏桃教授及美国加州大学戴维斯分校 Hong-Wu Chen 教授团队合作在 Molecular Cell 上发表了题为「UMP functions as an endogenous regulator of NR4A1 to control gastric cancer progression」的封面论文。该研究揭示了嘧啶核苷酸 UMP 独立于其生物合成功能之外的新功能，首次证实 UMP 可作为孤儿核受体 NR4A1 的内源性调节因子，在胃癌的进展中发挥关键调控作用，并为胃癌治疗提供了新的联合靶向策略

在这项研究中，研究者首先通过代谢组学分析发现，胃癌组织中嘧啶代谢通路异常活跃，其中关键代谢物 UMP 水平显著升高。进一步通过单细胞转录组和临床数据分析，证实 DNPB 通路关键酶（如 DHODH、CAD、UMPS）在胃癌上皮细胞中高表达，并与患者不良预后密切相关。

机制研究表明，在 UMP 充足的情况下，其直接结合 NR4A1 的配体结合域（LBD），抑制其转录活性及线粒体促凋亡功能，从而促进胃癌细胞存活与进展。而在使用 DHODH 抑制剂阻断嘧啶合成导致 UMP 耗竭时，NR4A1 被「释放」，通过增强其在超级增强子区域的结合以重塑生存基因表达，并促进其转位至线粒体诱导细胞凋亡，进而发挥肿瘤抑制作用。值得注意的是，研究者通过 CRISPR-Cas9 敲除 NR4A1，可在体内外逆转由嘧啶核苷酸应激引起的肿瘤抑制效应，进一步确认 NR4A1 是 DNPB 通路抑制下游的关键效应分子。

更具转化意义的是，研究者发现肿瘤细胞在 DNPB 通路被抑制后，会激活嘧啶补救合成通路以维持核苷酸池，而 NR4A1 激动剂 Csn-B 可有效阻断该适应性反应。因此，联合使用 DHODH 抑制剂与 NR4A1 激动剂在细胞系移植瘤和 PDX 模型中均表现出显著的协同抗肿瘤效应，为克服 DHODH 抑制剂单药疗效有限的临床困境提供了新思路。

综上，该研究不仅首次将代谢物 UMP 定义为 NR4A1 的内源性调节因子，拓展了对「代谢物-核受体」信号轴在肿瘤中作用机制的认识，也提出了「DNPB 抑制 + NR4A1 激活」作为胃癌精准治疗的新策略，具有重要的理论创新与临床转化价值。

该论文被选为当期封面论文：封面描绘了中国神话中的「定海神针」—— 一根平息混沌之海的神柱。这根神柱象征着孤儿核受体 NR4A1，它在胃癌中为 UMP 的混沌之海带来秩序。左侧汹涌的紫色海洋代表 UMP 充足的状态，此时 UMP 与 NR4A1 结合并使其沉默，从而促进肿瘤生长。而在 UMP 缺乏的状态下（右侧，海面平静），NR4A1 被解除抑制，并通过超级增强子重编程（金色光环）和线粒体凋亡（神柱基座下方的裂痕）这双重抑癌路径抑制肿瘤。

中山大学药学院王军舰教授、广州中医药大学苏桃教授及美国加州大学戴维斯分校 Hong-Wu Chen 教授为本研究共同通讯作者，中山大学药学院博士生蔡国弟为本文第一作者。该研究工作获得国家自然科学基金和广东省基础与应用基础研究基金等多项基金的资助。

责任编辑：肿瘤资讯-Linda
排版编辑：肿瘤资讯-as

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