核心要点
· 总体而言，BRAF V600E突变与预后不良以及对标准化疗反应极差相关。
· 在非结直肠胃肠道（GI）肿瘤中，ROAR研究证实了达拉非尼联合曲美替尼在BRAF突变患者中的获益。
· 在结直肠癌中，III期BREAKWATER研究确立了新的治疗标准：BRAF抑制剂恩考芬尼 + 西妥昔单抗 + FOLFOX 的组合疗法带来了前所未有的总生存期（OS）改善。
BRAF突变概况
BRAF是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，其发生变异可持续激活MAPK通路。BRAF突变可见于多种肿瘤类型，最常见的是 V600E（I 类）变异，该变异可促进肿瘤增殖和转移。
在胃肠道肿瘤中，BRAF V600E突变的分布情况[1,2]如下：
转移性结直肠癌 (mCRC) 和小肠癌：占比高达12%。
胆管癌 (几乎仅限于肝内)：占比5%至7%。
胃癌、食管癌、神经内分泌癌和壶腹癌等：占比0%至3%。
非结直肠GI肿瘤：泛瘤种治疗潜力
由于非结直肠GI肿瘤的BRAF突变流行率较低，目前尚无评估靶向治疗获益的III期临床试验。然而，篮子试验ROAR研究评估了BRAF抑制剂达拉非尼联合MEK抑制剂曲美替尼在多种肿瘤类型（包括胆道肿瘤43例和小肠腺癌3例）中的安全性和有效性[3]。
结果显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性：
客观缓解率 (ORR)：53%（胆道肿瘤）和67%（小肠腺癌）。
无进展生存期 (PFS)：分别为9.0个月和无法评估。
总生存期 (OS)：分别为 13.5个月（胆道肿瘤）和21.8个月（小肠腺癌）。
这种“不限瘤种”（tumor-agnostic）的活性表明，对于BRAF V600E突变的晚期罕见GI肿瘤患者，该联合方案是一个极具前景的治疗选择。
转移性结直肠癌 (mCRC)：独特的分子亚型
BRAF V600E突变定义了mCRC中一个独特的分子亚型，其特征包括：
临床特征：更常见于右半结肠、低分化肿瘤、女性及老年患者（≥70岁）。
微卫星状态：高达30%的此类肿瘤具有微卫星高度不稳定（MSI-H），主要由 MLH1 启动子高度甲基化引起。
预后：生存期短，对标准化疗反应差。在靶向治疗出现之前，该人群的中位OS仅约为12个月。
个体化治疗的演变：从后线到前线
1. 早期探索与BEACON研究 (后线治疗)
最初的研究发现，在化疗基础上加用抗VEGF药物对BRAF突变肿瘤有显著效果[4,5]，但BRAF抑制剂单药治疗因反馈回路激活导致效果不佳[6]。随后的策略转向联合BRAF抑制剂与抗EGFR治疗，有时还会联合使用第三种药物，以防止平行通路（例如 PI3K/AKT 或 MEK/ERK 信号通路）的重新激活。
这一探索在III期BEACON CRC研究中达到高潮：
结果：恩考芬尼 + 西妥昔单抗在难治性结直肠癌中优于基于伊立替康的化疗（中位 OS：9.3 个月 vs 5.9 个月）[7]。确立了该组合作为经治BRAF V600E突变mCRC的新标准治疗（SOC）。生物标志物分析显示，高达63%的肿瘤会出现MAPK通路的获得性突变或扩增（主要包括 KRAS、NRAS或MAP2K1突变，或MET、BRAF、IGFR1或RAS扩增等）[8]。
2. 免疫微环境与SWOG-2107研究
转化研究表明，BRAF抑制剂可将肿瘤微环境从“冷”转“热”[9]。基于此，SWOG-2107研究评估了恩考芬尼 + 西妥昔单抗 + 纳武利尤单抗的组合[10]。
结果：在微卫星稳定（MSS）患者中取得了令人印象深刻的数据，中位PFS为7.4 个月，中位OS达22个月。
3. 突破性进展：BREAKWATER 研究 (迈向一线)
尽管恩考芬尼联合方案治疗有效，但患者终会复发。临床前模型显示，化疗会在此类肿瘤中上调上皮-间质转化（EMT）和MAPK通路，而恩考芬尼 + 西妥昔单抗联合化疗可抑制这种信号。当化疗与恩考芬尼和西妥昔单抗联合使用时，EMT和MAPK信号通路均保持抑制状态。这为改变实践的BREAKWATER研究[11]铺平了道路，该研究在一线比较了恩考芬尼 + 西妥昔单抗 + 化疗 vs 单纯化疗：
缓解率 (ORR)：试验组 65.7% vs 标准化疗组 37.4%。
总生存期 (OS)：试验组达到了前所未有的 30.3 个月，而标准化疗组仅为 15.1 个月，
死亡风险减半（HR=0.49）。这一结果彻底改变了BRAF突变mCRC患者的治疗格局。
当前治疗格局总结
MSS、BRAF V600E mCRC (一线)：基于 BREAKWATER研究，恩考芬尼 + 西妥昔单抗 + 化疗是优选方案。
MSI-H、BRAF V600E mCRC (一线)：基于 KEYNOTE-177和CheckMate-8HW研究，免疫检查点抑制剂仍是首选[12-14]。SEAMARK研究（NCT05217446）正在评估帕博利珠单抗联合或不联合恩考芬尼和西妥昔单抗的效果。
难治性/后线：正在评估包括BRAF抑制剂再挑战、联合抗PD-1或抗VEGF疗法，以及新型药物（如BRAF降解剂）的策略。
结语
随着临床试验的不断深入，我们对BRAF突变胃肠道肿瘤的理解也在加深。在非结直肠GI肿瘤中，双靶联合（达拉非尼+曲美替尼）显示出持久疗效；而在结直肠癌中，BREAKWATER研究的数据凸显了在一线治疗中联合使用BRAF抑制剂的变革性潜力。
未来的关键在于整合分子洞察、预后及预测性生物标志物，以设计更有效、持久的个体化治疗策略。
[1] Davies H, Bignell GR, Cox C, et al. Mutations of the BRAF gene in human cancer. Nature. 2002;417(6892):949-954.
[2] Cohn AL, Day BM, Abhyankar S, McKenna E, Riehl T, Puzanov I. BRAFV600 mutations in solid tumors, other than metastatic melanoma and papillary thyroid cancer, or multiple myeloma: a screening study. Onco Targets Ther. 2017;10:965-971.
[3] Subbiah V, Kreitman RJ, Wainberg ZA, et al. Dabrafenib plus trametinib in BRAFV600E-mutated rare cancers: the phase 2 ROAR trial. Nat Med. 2023;29(5):1103-1112.
[4] Yoshino T, Portnoy DC, Obermannová R, et al. Biomarker analysis beyond angiogenesis: RAS/RAF mutation status, tumour sidedness, and second-line ramucirumab efficacy in patients with metastatic colorectal carcinoma from RAISE-a global phase III study. Ann Oncol. 2019;30(1):124-131.
[5] Wirapati P, Pomella V, Vandenbosch B, et al. Velour trial biomarkers update: impact of RAS, BRAF, and sidedness on aflibercept activity. J Clin Oncol. 2017;35:15s (suppl; abstr 3538).
[6] Corcoran RB, Ebi H, Turke AB, et al. EGFR-mediated re-activation of MAPK signaling contributes to insensitivity of BRAF-mutant colorectal cancers to RAF inhibition with vemurafenib. Cancer Discov. 2012;2(3):227-235.
[7] Tabernero J, Grothey A, Van Cutsem E, et al. Encorafenib plus cetuximab as a new standard of care for previously treated BRAF V600E-mutant metastatic colorectal cancer: updated survival results and subgroup analyses from the BEACON study. J Clin Oncol. 2021;39(4):273-284.
[8] Kopetz S, Murphy DA, Pu J, et al. Molecular profiling of BRAF-V600E-mutant metastatic colorectal cancer in the phase 3 BEACON CRC trial. Nat Med. 2024;30(11):3261-3271.
[9] Tian J, Chen JH, Chao SX, et al. Combined PD-1, BRAF and MEK inhibition in BRAFV600E colorectal cancer: a phase 2 trial. Nat Med. 2023;29(2):458-466.
[10] Morris VK, Parseghian CM, Bahrambeigi V, et al. Phase 1/2 trial of encorafenib, cetuximab, and nivolumab in microsatellite stable BRAFV600E metastatic colorectal cancer. Cancer Cell. 2025;43(11):P2106-P2118.E3.
[11] Elez E, Yoshino T, Shen L, et al; BREAKWATER Trial Investigators. Encorafenib, cetuximab, and mFOLFOX6 in BRAF-mutated colorectal cancer. N Engl J Med. 2025;392(24):2425-2437.
[12] André T, Shiu K-K, Kim TW, et al; KEYNOTE-177 Investigators. Pembrolizumab in microsatellite-instability-high advanced colorectal cancer. N Engl J Med. 2020;383(23):2207-2218.
[13] André T, Elez E, Lenz H-J, et al. Nivolumab plus ipilimumab versus nivolumab in microsatellite instability-high metastatic colorectal cancer (CheckMate 8HW): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2025;405(10476):383-395.
[14] Gallois C, Ambrosini M, Lonardi S, et al. Prognostic impact of the BRAF V600E mutation in patients with MSI-high metastatic colorectal cancer treated with immune checkpoint inhibitors. Eur J Cancer. 2025;227:115645.
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