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李剑教授：泽布替尼联合方案引领老年MCL一线“无化疗、可停药”新时代

2025年12月24日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

套细胞淋巴瘤（MCL）是一种侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤，在老年患者中尤为常见，且预后较差。近年来，随着靶向治疗的飞速发展，以泽布替尼为代表的新一代布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）正逐步改变MCL的一线治疗格局。2025 美国血液学会（ASH）年会上发表的一项研究评估了泽布替尼+奥妥珠单抗+维奈克拉（BOVen）一线治疗老年MCL的疗效，取得了令人鼓舞的成果。【肿瘤资讯】特邀北京协和医院李剑教授对研究结果进行点评，以飨大家。

MCL确诊时的中位年龄接近70岁，相当一部分患者因年龄或合并症无法接受以大剂量阿糖胞苷为基础的强化方案与移植巩固。这部分人群既往多采用利妥昔单抗联合苯达莫司汀（BR）或利妥昔单抗联合环磷酰胺、多柔比星、长春新碱与泼尼松（R-CHOP）等免疫化疗，耐受性尚可，但复发几乎不可避免，而复发后老年患者的体能储备与可选方案都更为有限。与此同时，以BTKi为核心的靶向方案多为持续给药直至进展，长期用药带来的累积毒性、随访负担与经济压力在老年人群中被进一步放大。因此，老年MCL的一线治疗需要同时回答两个问题：无化疗方案能否提供足够的缓解深度，以及能否用可量化的指标来决定何时停止治疗。此外，老年患者常同时服用多种药物，方案的给药频次、输注需求与随访强度也会实际影响治疗的可完成度。

CR率94%！BOVen方案为老年MCL一线治疗提供新选择

该研究是一项多中心、研究者发起的II期临床试验，共入组50例年龄≥65岁或因合并症不适合自体造血干细胞移植的初治MCL患者，接受泽布替尼、奥妥珠单抗、维奈克拉治疗至少24个周期（28天为1周期）。若治疗24个周期达到uMRD6（外周血MRD阴性[<10-6]）完全缓解（CR），则停用泽布替尼和维奈克拉。主要终点为3年无进展生存期（PFS）。

该研究的设计有两处值得注意。其一，主要终点设为3年PFS而非缓解率，说明研究关注的重点是缓解的持久性而非诱导阶段的即时表现，对于一线治疗而言，这一选择更贴近临床需求。其二，停药规则以外周血达到uMRD6为门槛，其对检测灵敏度的要求高于目前临床常规采用的水平；阈值收紧意味着对缓解深度的要求更为严格，只有在检测方法本身足够可靠的前提下，未达阈值者继续治疗、达到阈值者方可停药的分流才具备安全性上的依据。此外，方案保留了未达uMRD6患者继续用药的路径，而非以固定疗程一刀切地中止治疗，这一安排在合并症较多的老年人群中尤为必要。同时，24个周期约合22个月的治疗时长，把有限期治疗的边界预先划定下来，使疗程不再由疾病进展被动决定，这与持续给药方案在治疗理念上存在明显区别。

结果显示，中位随访25个月，基于PET评估的最佳总缓解率（ORR）为98%，其中94%的患者达到CR。研究期间共观察到3例疾病进展和5例死亡，2年PFS率为86%，2年总生存（OS）率为92%。

在49例MRD可评估患者中，第3周期uMRD6率为28%，第13周期达到87%，治疗结束时达93%。共30例患者完成24个周期治疗，全部达到CR，其中24例因达到uMRD6而成功停用泽布替尼和维奈克拉。

MRD清除的时间分布本身也提供了额外信息。第3周期时uMRD6率为28%，到第13周期升至87%，治疗结束时为93%，说明多数患者的深度清除发生在诱导结束之后的较长时段内，早期未转阴并不能作为方案无效的判断依据，过早评估反而可能低估其潜力。这一动态对临床操作的提示是，MRD监测应设置在有意义的时间节点上，而不宜频繁检测并据此调整方案。另一方面，完成24个周期的30例患者全部为CR，其中24例达到停药标准，但相对于入组的50例，最终实现停药者不足半数，未能完成既定疗程的原因构成——疾病进展、毒性、合并症或其他——需要在完整报告中予以明确，这直接关系到该策略在真实人群中的可行比例。从第3周期到第13周期的大幅提升也提示，抗CD20单抗与维奈克拉在诱导之后阶段的持续作用，可能是深度清除的重要来源，而非仅依靠早期的快速减瘤。

整体安全性可控，治疗相关不良事件多为轻度，最常见的不良事件包括腹泻、中性粒细胞减少、血小板减少和感染；≥3级不良事件主要为中性粒细胞减少和血小板减少。

专家点评

李剑

主任医师博士生导师

北京协和医院血液内科主任
中华医学会血液学分会常委
北京医学会血液学分会副主任委员
北京医师协会血液科医师分会副会长
中华医学会血液学分会罕见病学组组长
中华血液学杂志编委

李剑教授：老年MCL患者因年龄较大且往往伴随基础疾病，往往难以耐受高强度化疗，而且传统一线免疫化疗方案虽有一定疗效，但复发风险高。因此，如何在保证疗效的同时降低长期治疗负担是当前治疗优化的重要方向。

泽布替尼作为新一代高选择性BTK抑制剂，既往临床试验已充分证实了其在MCL中的疗效。该研究采用泽布替尼、奥妥珠单抗和维奈克拉三联方案治疗初治老年MCL患者中实现了高达94%的CR率和86%的2年PFS率，验证了该无化疗方案在老年MCL患者中一线应用的疗效。

在肯定这组数据的同时，也要注意目前的随访深度。中位随访25个月，2年PFS率86%、2年OS率92%，对老年初治MCL而言是相当不错的结果，但研究期间观察到3例疾病进展与5例死亡，两者数量并不匹配，提示部分死亡与淋巴瘤进展并无直接关系。老年人群中感染、心血管事件及第二原发肿瘤所致的死亡占有一定比重，若不加以区分，容易把非疾病相关死亡的影响归入对方案本身的评价。此外，主要终点为3年PFS，而当前随访尚未到达该时间点，现有结果本质上属于中期分析，缓解的持久性还需后续数据加以确认。另外，入组标准为年龄≥65岁或因合并症不适合移植，这两类人群在生理年龄与脏器功能上并不完全一致，样本中各自的构成比例会影响结果的外推范围；50例的规模用于评估2年PFS已有一定说服力，但对于亚组分析仍显不足，例如伴TP53异常或Ki-67高表达的患者能否同样获益，目前还无法从这项研究中得到答案。

值得关注的是，该研究引入了MRD指导的治疗策略，为部分患者实现停药提供了依据。这种“有限期、无化疗”的模式，不仅可显著改善老年患者生活质量，还有助于降低患者长期治疗经济负担。

这一策略真正的检验发生在停药之后。24例达到停药标准的患者能够维持多长的无治疗间期、MRD重新出现与影像学进展之间存在多少提前量、复发后重新启用原方案是否仍然有效，这些问题决定了“可停药”究竟是真正的治疗降阶，还是仅仅推迟了后续治疗。从落地角度看，还有两点需要提前准备：一是高灵敏度MRD检测目前多依赖二代测序平台，国内能够常规开展的中心有限，若以灵敏度较低的方法替代，停药决策的安全边界会随之改变；二是维奈克拉起始阶段需评估肿瘤溶解综合征（TLS）风险并按爬坡方案给药，奥妥珠单抗则需关注输注相关反应以及乙型肝炎病毒再激活的筛查与监测。即便顺利停药，规律的影像学与MRD随访也应当继续，停药并不等同于随访结束。

总体而言，该研究为老年MCL的一线治疗探索了“靶向联合+精准停药”的新模式。展望未来，我们期待更大规模、更长随访数据的披露，以进一步验证该模式在远期生存获益及停药后缓解持续性方面的表现。这一创新模式有望重塑老年MCL的临床实践标准，让更多患者实现“无化疗、可停药、高质量生存”。

参考文献

Anita Kumar, et al. Preliminary safety and efficacy of boven (Zanubrutinib, Obinutuzumab, and Venetoclax) as frontline therapy for older patients with Mantle Cell Lymphoma. 2025 ASH. abs25-2593.

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-小编