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2025 ESMO Asia | EGFR突变肺癌的耐药进化与生物标志物检测策略

12月29日

编译：肿瘤资讯

来源：2025 ESMO Asia

2025年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO Asia Congress 2025）已于12月5日—12月7日在新加坡举行。随着三代EGFR-TKI成为一线标准治疗，EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者的生存期得到显著延长。然而，耐药的产生几乎不可避免。耐药机制的复杂性要求临床医生不仅要理解EGFR的生物学基础，更要掌握在疾病进展时通过精准的生物标志物检测来指导后续治疗。

EGFR的生物学基础与突变景观

EGFR是一种跨膜受体，其酪氨酸激酶结构域（18-21号外显子）的突变是肺癌治疗的核心靶点。

常见突变：包括19号外显子缺失（Exon 19 del）和21号外显子L858R点突变。

耐药相关突变：如经典的T790M（一/二代TK 耐药机制）以及三代TK 耐药后的C797S、D761Y等。

生物学意义：不同的突变位点改变受体与ATP或TKI结合的亲和力，从而决定药物的敏感性或耐药性。

一线三代EGFR-TKI的耐药蓝图

当患者在奥希替尼治疗下出现进展时，其耐药机制呈现高度异质性，主要分为两大类：

靶内耐药，即EGFR基因本身发生进一步突变。最突出的是 C797S突变，它阻断三代TKI与EGFR蛋白的共价结合。根据C797S是与初始突变位于同侧还是异侧，治疗策略截然不同。

脱靶耐药，即通过激活平行旁路信号通路来绕过EGFR信号。MET扩增：是最常见的脱靶耐药机制，约占 15%-25%。其他通路：包括HER2扩增、BRAF突变、PIK3CA突变以及KRAS突变等。细胞周期基因改变：如 CCNE1扩增等。

组织学转化：不容忽视的耐药路径

约5%-10%的EGFR突变腺癌患者在耐药后会发生组织学转化，主要转化为：小细胞肺癌（SCLC）转化，鳞癌转化，上皮-间充质转化（EMT）。

这种转化通常意味着极高的恶性程度和对原有TKI的完全耐药，治疗方案需从靶向治疗转为化疗（如针对小细胞肺癌的方案）。

再次活检策略

改变治疗策略：如果发现组织学转化，必须更换化疗方案；发现可靶向的新突变：如MET扩增，可考虑加入MET 抑制剂；进入临床试验：发现特定的耐药突变可为患者赢得进入新药临床试验的机会。

组织活检（金标准）：是诊断组织学转化的唯一手段。对于怀疑转化的患者（如CEA稳定但影像学快速进展，或NSE 升高），组织活检是必选项。

液体活检（ctDNA NGS）：具有无创、克服空间异质性的优点。如果液体活检发现明确的耐药突变（如MET扩增），可直接指导治疗；但若结果为阴性，仍需进行组织活检。

分子检测的新范式：从DNA到RNA

为全面覆盖耐药机制，检测手段正在升级：

NGS (DNA+RNA)：不仅检测点突变，还能更灵敏地捕捉基因融合（如RET、ALK融合）和剪切变异。

MET检测的复杂性：除FISH检测扩增，蛋白质过表达（IHC）也可能成为某些偶联药物（ADC）的筛选标准。

结论与临床启示

EGFR突变肺癌的管理已进入“耐药驱动的精准治疗”阶段：

耐药机制是动态演化的：治疗压力会诱导克隆演化，定期监测分子谱至关重要。

再次活检是临床责任：不仅仅是确认进展，更是为通过寻找“脱靶”或“转化”证据来开启治疗的“第二扇窗”。

多学科整合决策：需要病理科、分子诊断科与肿瘤内科紧密配合，根据检测结果制定是个体化化疗还是多靶点联合治疗的方案。

责任编辑：肿瘤资讯-Bear
排版编辑：肿瘤资讯-Bear

12月30日

阚随随

安阳市肿瘤医院 | 肿瘤内科

约5%-10%的EGFR突变腺癌患者在耐药后会发生组织学转化，主要转化为：小细胞肺癌（SCLC）转化，鳞癌转化，上皮-间充质转化（EMT）

12月30日

贾原菊

宜城市人民医院 | 肿瘤内科

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