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妊娠与结直肠癌：一种危险的免疫妥协？

12月26日

来源：肿瘤资讯

核心要点

发病率上升：妊娠期结直肠癌的发生率正不断增加，这主要由高龄产妇增加以及年轻群体结直肠癌发病率整体上升所驱动。
预后挑战：妊娠期间或产后诊断出的结直肠癌预后更差。这引发了关于潜在生物学因素（包括免疫格局和炎症状态）是否促进了疾病侵袭性的质疑。
双重挑战：妊娠期癌症面临保护母亲健康与保障胎儿发育的双重挑战，这不仅需要科学创新，也需要以患者为中心的关怀。

背景与临床背景

妊娠期结直肠癌代表了一种极其复杂的临床和生物学挑战。随着女性生育年龄的推迟，以及50岁以下人群结直肠癌发病率的上升，妊娠与恶性肿瘤的交集日益受到关注。
妊娠相关癌症定义为在妊娠期间或产后一年内确诊的癌症。其发病率上升是多因素驱动的，包括产妇年龄增加、诊断能力提升以及年轻人癌症发病率的增长。在这些癌症中，结直肠癌不仅发病率在上升，且与妊娠相关时的结局尤为糟糕。
数据对比：研究表明，妊娠期或产后诊断的结直肠癌预后较差。在一项中位年龄相当的绝经前女性队列研究^[1]中：

妊娠相关结直肠癌患者：5年总生存率为66%。
非围产期诊断患者：5年总生存率为82%。

这种差异部分反映了妊娠期独特的生理和免疫变化，这些变化可能掩盖或改变疾病表现，导致非典型症状，并可能促进疾病的侵袭性。由于结直肠癌症状常与妊娠期间常见的胃肠道不适重叠，导致诊断延迟，患者在确诊时往往已处于晚期。这种现象促使研究者深入探究妊娠期的免疫环境是否促进了癌症的失控。

免疫景观

妊娠是一个深刻的免疫适应状态。为了容纳半同种异体（semiallogeneic）的胎儿，母体免疫系统经历了一系列编排好的变化，以促进免疫耐受并抑制细胞毒性反应^[2]。然而，这种为保护胎儿而设计的转变，可能削弱了宿主产生有效抗肿瘤免疫的能力。

T细胞群的调节：妊娠诱导免疫反应从促炎的Th1型转向支持耐受的Th2型和调节性T细胞 (Treg)^[2]。这种 Th2 主导地位虽然支持了胎儿耐受，但同时也削弱了免疫系统识别和消除恶性细胞的能力。
自然杀伤 (NK) 细胞：NK细胞在肿瘤监测中起关键作用。在妊娠期间，NK细胞的功能被调节以倾向于胎儿耐受^[3]。这种全身性的细胞毒性降低，可能损害了对新生癌细胞的检测和破坏。值得注意的是，NK细胞不依赖于MHC I类分子的抗原呈递，能够识别癌细胞表面的转化标记，这使它们在应对低突变负荷的肿瘤时至关重要^[3]。
全身炎症状态：妊娠的另一个特征是受到严格调控的全身性炎症状态。尽管这种炎症对于着床和分娩等过程是必要的，但其调控非常精细，以避免过度组织损伤^[4]。在癌症背景下，这种受控的炎症环境可能与肿瘤相关的炎症产生不可预测的相互作用，进而影响肿瘤的生长动力学、转移潜力甚至对治疗的反应。此外，调节性T细胞和髓源性抑制细胞 (MDSC) 的增加进一步抑制了抗肿瘤免疫^[5]，可能加速了妊娠患者的疾病进展。

前行之路

妊娠期癌症的临床意义深远，必须平衡肿瘤治疗的紧迫性与产科安全性。

治疗困境：特别是在妊娠的前3个月，治疗方案受限。临床医生还需考虑妊娠相关的生理变化（如药物代谢改变、血管适应）如何影响化疗和免疫治疗的效果。
心理负担：患者在应对癌症治疗的同时，还要承受妊娠与分娩带来的巨大情感和生理压力。

筛查与诊断的创新：由于妊娠期生理变化的特殊性，亟需考虑新的筛查手段。例如，循环肿瘤DNA (ctDNA) 甲基化检测等非侵入性诊断技术正在变得更加灵敏，可能为高风险孕妇提供早期干预的机会。虽然其伦理和物流层面的复杂性以及此类癌症的罕见性要求我们谨慎实施，但在高风险人群中的潜力值得考虑。
研究价值：研究结直肠癌在妊娠这一特殊免疫环境下的行为，不仅是为了指导治疗，更可能揭开肿瘤进化、免疫逃逸和宿主-肿瘤相互作用的普适性原则。这可能为其他免疫逃逸型癌症的治疗策略和生物标志物开发提供借鉴。
临床建议：尽管妊娠期结直肠癌仍属罕见，但临床医生必须保持高度的警惕性。

切勿忽视症状：腹痛、排便习惯改变和便血等症状易被误认为是妊娠反应，导致诊断延迟。
适时干预：在安全可行的情况下，不应推迟早期的影像学检查和内镜评估。
人文关怀：解决这一挑战不仅需要科学创新，更需要兼顾母婴福祉的、富有同情心的患者中心护理。

总结：妊娠期结直肠癌的兴起挑战了传统的肿瘤监测和治疗范式。这一独特的免疫状态既是治疗的障碍，也是我们深化理解癌症生物学的窗口。

参考文献

[1] Cairncross ZF, Shack L, Nelson G, et al. Long-term mortality in individuals diagnosed with cancer during pregnancy or postpartum. JAMA Oncol. 2023;9(6):791-799.
[2] Weng J, Couture C, Girard S. Innate and adaptive immune systems in physiological and pathological pregnancy. Biology. 2023;12(3):402.
[3] Huntington ND, Cursons J, Rautela J. The cancer-natural killer cell immunity cycle. Nat Rev Cancer. 2020;20(8):437-454.
[4] Robertson SA, Care AS, Moldenhauer LM. Regulatory T cells in embryo implantation and the immune response to pregnancy. J Clin Invest. 2018;128(10):4224-4235.
[5] Köstlin N, Kugel H, Spring B, et al. Granulocytic myeloid derived suppressor cells expand in human pregnancy and modulate T-cell responses. Eur J Immunol. 2014;44(9):2582-2591.

责任编辑：Linda
排版编辑：Linda