【年度流量奖】——CLDN18.2
【年度流星奖】——FGFR2b
【最内卷赛道】——HER2
【年度幸运奖】——Durvalumab
【年度微调免疫奖】——SHR‑1701
【终身成就奖】CheckMate 649五年随访
【年度流量奖】——CLDN18.2
2025 年之于 CLDN18.2，是真正意义上“落地生根”的一年。伴随 2024 年 zolbetuximab 先后在日本、欧美获批，并于岁末最后一天（官网为2025年1月6日）获批“压哨”进入中国，全球关键市场的监管版图基本拼齐，CLDN18.2 由此被正式确立为 HER2 阴性晚期胃癌一线治疗的平行主轴。到了 2025 年，“ CLDN18.2查了吗？”已成为临床一线决策中标配一问。
Zolbetuximab 依托 SPOTLIGHT 与 GLOW 两项Ⅲ期随机研究，在 CLDN18.2 高表达、HER2 阴性晚期患者中，将基于 mFOLFOX6 或 CAPOX 的一线中位 OS 提升至约 18 个月和 14–15 个月，较对照组延长约 2–3 个月，HR 约 0.75–0.77，奠定了“化疗＋zolbetuximab”作为该亚型一线标准的循证基础。 同时，试验也清晰描绘了其胃肠道毒性：恶心、呕吐发生率明显升高，部分可达 3 级，使临床在疗效、不良反应与经济成本之间必须重新权衡；现实中，大量围绕 CLDN18.2 的临床试验为部分患者提供了既能获益又相对减轻经济压力的路径。
更值得关注的是，CLDN18.2 的发展不应停留在“第二个 HER2 单抗故事”，而是在单抗奠定基础之后尽快完成技术代际升级。HER2 通路已经给出清晰启示：单抗可以开启精准治疗时代，但中后线格局往往最终由 ADC 等更高强度平台重塑。 围绕 CLDN18.2，一方面是以 CLDN18.2‑ADC 为代表的“工程强化路线”，在一线、后线乃至围手术期，通过更高效的细胞毒载荷和优化给药策略争取更深的肿瘤缩小和更高的缓解质量； 另一方面，尤其在中国，逐步形成以 CT041（satri‑cel）为代表的 CLDN18.2‑CAR‑T 路线：早期和关键性试验显示，在高度筛选的晚期 G/GEJ 癌人群中，其缓解率和 PFS 显著优于化疗等标准治疗，使实体瘤 CAR‑T 首次在随机对照研究中展示出明确优势，但同时也面临样本量有限、全球多中心验证不足以及可及性与成本等现实挑战。
【年度流星奖】——FGFR2b
2025 年年中开始，FGFR2b 一度被推上聚光灯：FORTITUDE‑101 顶线新闻公布 bemarituzumab＋mFOLFOX6 在 FGFR2b 过表达晚期胃/GEJ 癌中显著改善 OS 和 PFS，并被公司描述为具有“临床意义”的获益，随后在 ASCO、ESMO 等大会进入重点专场，舆论一度将其视作 HER2 阴性人群中继 CLDN18.2 之后最有潜力接棒的一线新路径。 但在完整数据展示后，兴奋值明显回落：延长随访显示 OS 优势主要集中于早期，随对照组进入多线免疫和靶向治疗，后期生存曲线趋同，中位 OS 绝对延长幅度远低于“新 ToGA”式改写预期，更接近边缘增益；分层分析中不同 FGFR2b 表达阈值和临床特征亚组获益不均衡，也削弱了“全 FGFR2b 阳性一线必用”的论据。同时，研究系统呈现了 FGFR2b 抑制特有的眼毒性谱：角膜上皮改变、视物模糊等事件并不罕见，部分达到 3 级，需要频繁眼科随访和剂量调整，叠加化疗固有毒性，使这一路线难以被视作毒性负担较轻的一线加成方案。
在这种“统计学阳性但临床边缘”的背景下，公司与监管的态度都显得格外审慎。药企一方面在新闻稿和学术会议上肯定 FORTITUDE‑101 的积极信号，并提出将与监管机构进一步讨论潜在申报路径和人群定位，另一方面截至 2025 年底尚未出现针对全球一线适应症明确、激进的注册推进节奏，也没有看到类似 CLDN18.2 那样快速获得优先审评或突破性认定的公开信息。 监管层目前更多停留在关注与沟通阶段，并未释放“短期内重塑一线标准”的强烈信号。由此，FORTITUDE‑101 更像是一份“FGFR2b 确实可药”的路径证明，而非足以立即改写 HER2 阴性晚期一线格局的通行证，这颗曾经高调划过舆论夜空的“流星”，最终被还原为一束在小亚群内有价值、但难以托举全局的探索之光。
【最内卷赛道】——HER2
2025 年，DESTINY‑Gastric04 在 HER2 阳性晚期胃癌/GEJ 腺癌二线治疗中顺利“撞线”，巩固了 T‑DXd 的新标准地位。研究纳入既往接受 trastuzumab 的不可切除或转移性 HER2 阳性患者，将 T‑DXd 与公认标准二线方案雷莫芦单抗＋紫杉醇进行头对头对比，结果显示中位 OS 由 11.4 个月延长至 14.7 个月（HR 0.70），并在 PFS 与客观缓解率方面均取得显著改善，使其在二线中的优势基本无需再做疗效层面的辩护。当前临床关注的焦点更多转向 ADC 特异毒性，尤其是间质性肺病/肺炎的早期识别和全程管理策略，而非疗效本身。
在此基础上，T‑DXd 的研发逻辑顺势前移至一线。正在进行的 DESTINY‑Gastric05（NCT06731478）置于现有“化疗＋trastuzumab±PD‑1”一线标准框架之上，将 T‑DXd＋化疗＋帕博利珠单抗等高强度组合与以 trastuzumab 为基石的传统序贯路径进行比较，其核心命题是：在起始治疗阶段即引入 ADC，能否在全程 OS 上超越“传统一线＋后线 T‑DXd”的序贯模式，从而推动 HER2 阳性胃癌从局部线别优化走向真正意义上的全程策略重构。
然而，zanidatamab 半路“抢位”，以 HER2 双抗策略率先在一线 HER2 晚期胃癌人群中给出强信号。HERIZON‑GEA‑01 作为全球多中心 Ⅲ 期试验，在北美、欧洲及亚洲多国同步开展，以 trastuzumab＋含铂化疗为对照臂，两条实验臂分别为 zanidatamab＋化疗及 zanidatamab＋tislelizumab＋化疗，直接在国际公认一线标准基础上发起头对头挑战。最新顶线结果显示，两实验臂在 PFS 上均显著优于对照，三联组在 OS 上提前读出有效性信号，使一线 HER2 治疗格局不再是单纯等待 T‑DXd 前移，而是清晰演化为“HER2‑ADC 与 HER2 双抗两条路径”在一线位置上的正面对撞。展望未来，一线最终格局很可能取决于三点：OS硬核，安全性，谁找搭档组团能力强。
在这一全球高度内卷的靶点赛道之下，中国市场的定位，已经从单纯的“跟随者”演变为真正的“军备竞赛练兵场”。HER2‑ADC 方面，RC48（荣昌）、SHR‑A1811（恒瑞）以及多条处于不同阶段的本土管线相继入局，形成对 T‑DXd 体系的多点围追；HER2 双抗方面，在全球化布局的 zanidatamab 之外，KN026（康宁杰瑞）、TQB2930（正大天晴）等也已进入临床开发，进一步加剧了本土赛道的密度与复杂度。可以预见，这条赛道在中国的一线、二线乃至围术期场景，几乎注定会被各类探索性研究“排满”：一方面是在不同人群、不同线别上复刻或细微调整全球主流路径，另一方面则是持续尝试更具本土特色的多药联合与序贯策略。
就像昨天提到的 2025 肺癌回顾中，最拥挤的赛道是 EGFR‑TKI 耐药之后的治疗窗口：国产 TROP2‑ADC、PD‑1/VEGF 双抗等创新药物已经获批进入临床，医生虽然无法亲自“造药”，却可以拼凑“大力丸”——双药化疗+PD‑1/CTLA4双抗+抗血管药物，。至于这些探索中有多少最终能走到Ⅲ期、真正改写标准，短期内反而并非首要命题。对于不少团队而言，在有限时间窗口内率先拿下一篇高质量论文、一个重要国际会议口头报告，抢占学术与舆论的“声量高地”，本身就已经成为这片“练兵场”最核心、也最现实的驱动力之一。
【年度幸运奖】——Durvalumab
在一线免疫竞争被PD‑1卷成“红海”的时刻，Durvalumab成了那位幸运玩家——错过了晚期，却意外在围术期接住了掉落的机会。MATTERHORN研究凭借显著改善EFS成功突围，成为第一个在可切除胃/GEJ腺癌中实现围术期免疫成功的方案。而这份幸运，某种意义上，是掌握节奏的结果。
回望免疫格局，BMS的纳武利尤单抗因为全球市场的分工而“缺位”于主流GC围术期路径：西方由BMS主导，选择了CheckMate‑577式的术后辅助策略；而东方的小野制药与ATTRACTION‑5合作，则延续辅助化疗方向并未布局术前。K药的KEYNOTE‑585则因未达主要终点而宣告失利。在多方“掉线”的背景下，Durvalumab反倒凭稳健设计与时机占得先机，成为围术期免疫的第一个成功案例。
而中国的免疫力量尚处追赶之中。信达未全面进入该领域，百济的Mountain‑04虽启动但尚在招募阶段。对比之下，Durvalumab的“幸运”并非偶然，而是产业布局、研究节奏与竞争缺口叠加的结果。它让人看到：在快速卷起的一线战场之外，谁能在冷门时段押中未来，谁就能提前坐上新一轮开端的座位。
【年度微调免疫奖】——SHR‑1701
SHR‑1701 是一款同时靶向 PD‑L1 与 TGF‑βRII 的双功能融合蛋白，希望在阻断经典检查点的同时，削弱 TGF‑β 介导的免疫抑制，曾被视作“免疫 2.0”的代表路线之一。 在一线Ⅲ期研究中，SHR‑1701 联合 CAPOX 相比安慰剂＋CAPOX，在 HER2 阴性晚期胃/胃食管结合部腺癌中显著改善 OS、PFS 和 ORR，并在 PD‑L1 CPS≥1 亚组的事后分析中，将中位 OS 推至约 16–17 个月，死亡风险下降约 40%，同时 3 级及以上骨髓抑制指标略低于对照，呈现出“优效＋减毒”的特征。
之所以更适合称作“年度微调免疫奖”，而非“年度新免疫奖”，关键在于它目前做的是“门槛调整”，而不是“版图重绘”。现实临床中，一线 HER2 阴性人群的免疫强化标准人群，已更多收紧到 PD‑L1 CPS≥5，而 CPS 1–4 这一灰区在既往多项 PD‑1 Ⅲ期研究中获益有限，也因此在指南中逐渐被弱化；SHR‑1701 并未去填补 PD‑L1 阴性这一真正空白带，而是将入选门槛从 CPS≥5“下探”至 CPS≥1，在统计上放大了人群，却很难称作对未覆盖人群的实质性突破。 同时，其对照组仍是化疗单药而非“化疗＋PD‑1”这一在 CPS≥5 人群已形成事实标准的方案，决定了当前结果只能说明“SHR‑1701＋化疗优于化疗单药”，而无法回答在应加免疫的人群中，它与既有 PD‑1 联合方案相比究竟处于何种层级。
更深一层的背景在于，PD‑L1＋TGF‑β 这条机制路径本身曾因 bintrafusp alfa 等项目在多瘤种关键试验接连失败而遭遇“高概念、低落地”的信心滑坡，国际主流对这一通路长期持审慎态度。 SHR‑1701 恰恰是在胃癌这一特定适应症、特定人群与特定化疗骨架上，跑出了一组相对完整且一致的阳性数据，说明这条通路并非注定走不通，也为免疫从“广谱加法”走向“机制升级＋人群精分”提供了一个颇具分量的中国样本。 但在缺乏与 PD‑1 头对头比较、缺少跨地区验证以及随访尚需延长的前提下，更稳妥的评价是：SHR‑1701 已经把“免疫 2.0 可以长成什么样”勾勒得相当清楚，却仍不足以宣称“新一线标准已经诞生”。这份在机制与人群边界上做出的“微调式前进”，足以支撑一个年度奖项，却距离真正“加冕”为新一代一线核心，还需要下一轮更硬、也更直接的证据来补完。
【终身成就奖】CheckMate 649五年随访
作为晚期胃癌免疫治疗的里程碑研究，CheckMate 649 在 2025 年 ASCO‑GI 公布的五年随访结果，用一条始终“拉开的”生存曲线，将一线纳武利尤单抗联合化疗与单纯化疗清晰地区分开来。 在 HER2 阴性晚期 GC/GEJC/EAC 人群中，联合组不仅显著延长中位 OS，更在 5 年时点依旧明显优于化疗单药：全球总体五年 OS 率约 15%，而化疗组仍停留在个位数区间，这种“拉到第 5 年还合不拢”的差距，在纯化疗时代几乎难以想象。
在中文语境中，更常被引用的是中国队列的五年随访结果：在这一人群中，一线纳武利尤单抗＋化疗相较化疗单药，不仅中位 OS 受益明确，更把长期生存实质性抬高——PD‑L1 CPS≥5 患者的五年 OS 率为 24% 对 8%，所有随机入组中国患者为 20% 对 7%，两条曲线从起点到第 5 年始终保持分离。 站在 2025 年回望，CheckMate 649 已远超一项单一试验的意义，成为衡量晚期胃癌生存改善幅度的“金标准”曲线；将其命名为“年度终身成就奖”，正是对其在重塑胃癌治疗格局、奠定长期生存新标准方面所作贡献的致敬。
301医院肿瘤内科
副主任医师，副教授，研究生导师
国家药监局药品评价中心评审专家
国家医学考试中心审题组专家
第一负责人承担国自然面上、北自然、军科委重点分项等科研基金5项
在国内外学术期刊共发表SCI论文30余篇
苏公网安备32059002004080号
