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ASH 氏野｜剑指FcRH5新靶点：Cevostamab联合方案开启RRMM免疫治疗“深”时代

2025年12月24日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

当前，多发性骨髓瘤（MM）的免疫治疗研究多集中于B细胞成熟抗原（BCMA）靶点，然而临床上仍存在耐药及复发挑战，探索新靶点对于丰富治疗手段具有重要意义。FcRH5xCD3双特异性抗体Cevostamab针对Fc受体样蛋白5（FcRH5）这一差异化靶点设计。

在第67届美国血液学会（ASH）年会上，Cevostamab联合泊马度胺和地塞米松（Cevos+Pd）治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）的CAMMA 1研究Arm B数据（Oral Presentation）正式公布^[1]。结果显示，该联合方案在未经BCMA暴露的（BCMA-naïve）显示出较好的缓解率和微小残留病（MRD）阴性率，并展现出改善免疫微环境（降低Treg比例）及保留B细胞功能的独特优势。为此，特邀复旦大学附属中山医院刘澎教授对该研究进行解读。

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本期导读

高效缓解：Cevostamab联合泊马度胺和地塞米松治疗RRMM，在70mg和105mg剂量组中，客观缓解率（ORR）分别达86.2%和88.0%，非常好的部分缓解及以上（VGPR+）率分别为72.4%和76.0%，完全缓解及以上（CR+）率分别为44.8%和60.0%。
MRD阴性获益：在获得CR的患者中，逾90%达到MRD阴性（10-5），且绝大多数进一步达到了10-6水平的深度缓解，提示极深层的肿瘤负荷清除。
兼顾体液免疫：不同于BCMA靶点药物，该联合方案在治疗后期不引起持续性的B细胞耗竭，提示外周B细胞库的快速重建，显示出独特的免疫安全性特征。

Part1. 源头创新，FcRH5差异化靶点机制为克服耐药提供理论基石

Fc受体样蛋白5（FcRH5）是一种新型的治疗靶点，其表达具有高度特异性，仅限于B细胞谱系。既往研究表明，FcRH5在骨髓瘤细胞上的表达率接近100%，且完全独立于BCMA的表达^[2]。这意味着，无论患者的BCMA表达水平如何，或者是否曾接受过BCMA靶向治疗，FcRH5都可能成为一个有效的治疗切入点。

Cevostamab正是基于这一靶点设计的一款FcRH5xCD3 T细胞衔接双特异性抗体。其结构包含两个结合臂：一端特异性结合骨髓瘤细胞表面的FcRH5，另一端结合T细胞表面的CD3。通过这种双重结合，Cevostamab能够将患者自身的T细胞拉近并激活，从而定向杀伤骨髓瘤细胞。这种独特的作用机制，使其有望成为一种差异化的免疫治疗选择^[2]。

Part2. 深度缓解，Cevostamab联合方案助力RRMM患者实现MRD阴性突破

CAMMA 1是一项评估Cevostamab单药或联合治疗RRMM患者的Ib期研究。本次ASH大会口头报告（Oral）重点更新了Arm B队列（Cevostamab+泊马度胺+地塞米松）的数据^[1]。

本研究纳入既往接受过≥1线治疗（需包含免疫调节剂[IMiD]和蛋白酶体抑制剂[PI]）的RRMM患者。关键排除标准为对泊马度胺耐药，确保了联合用药的敏感性。所有入组患者此前均未接受过BCMA靶向治疗（BCMA-naïve）。患者按1:1随机分配至Cevostamab 70mg或105mg目标剂量组。Cevostamab采用静脉输注，首个周期采用阶梯给药（Double Step-up或Triple Step-up）以降低细胞因子释放综合征（CRS）风险。泊马度胺（2mg，第1-21天）和地塞米松（20mg/40mg，每周一次）在每个28天周期内联合使用。

本研究纳入的患者基线特征：

既往治疗：患者的中位前线治疗数为2线（范围1-6），主要为早期复发人群。
药物暴露：在70mg和105mg组中，三类药物（IMiD, PI, Anti-CD38）暴露的比例分别为72.4%和56.0%。
耐药情况：大部分患者（70mg组 72.4%，105mg组 68.0%）对末线治疗耐药。
高危特征：高危细胞遗传学异常（包括t(4;14), t(14;16), del(17p)）的患者比例分别为15.0%（70mg组）和36.4%（105mg组）。

在中位随访约1年之际，Cevos+Pd联合方案在BCMA-naïve患者中展现出令人鼓舞的深度缓解和持久获益：

总体缓解与深度：ORR 70mg组为86.2%，105mg组为88.0%，显示出极高的响应率。VGPR及以上缓解率70mg组为72.4%，105mg组为76.0%，绝大多数患者获得了高质量缓解。CR及以上缓解率70mg组为44.8%，105mg组为60.0%。
MRD阴性突破（深度缓解）：在通过二代测序（NGS）评估的可评估CR及以上患者中，超过90%的患者达到了MRD阴性（10^-5阈值）。更为瞩目是，绝大多数患者进一步达到了10^-6的极深缓解水平（70mg组：83.3%；105mg组：72.7%）。这直接证实了Cevos+Pd方案在特定患者群体中能够实现极深层的肿瘤清除（Deep Remission）。
缓解持久性：两个剂量组的6个月缓解持续时间（DOR）率均超过90%（分别为96.0%和90.9%），初步显示了疗效的稳健维持能力。生物标志物分析显示，治疗后可溶性BCMA（sBCMA）水平迅速、深度且持久地下降，与临床肿瘤负荷的减少高度一致。

Cevos+Pd方案整体不良事件安全可控，未发现新的安全信号。其中CRS是较为常见的不良反应，但绝大多数为低级别（主要为1-2级），且通过阶梯给药策略得到了有效管理。同时，未观察到4级及以上感染事件（Gr 5仅1例且与药物无关）。因不良反应导致的停药比例相对较低（Cevostamab停药率：70mg组 3.4%，105mg组 4.0%）。

Part3. 免疫护航，新型靶点特性引导免疫细胞的功能重塑与重建

除了疗效数据，本次报告的生物标志物分析提供了关于Cevostamab作用机制的更多信息^[1]：

T细胞变化：研究观察到，外周血中CD8+和CD4+ T细胞计数在初期经历短暂的下降（与T细胞边缘化相关）后，均出现显著回升，提示T细胞的扩增。同时，sCD25水平的变化也证实了T细胞处于激活状态。
Treg细胞比例：数据显示，在引入泊马度胺后，调节性T细胞（Treg）的比例在后期治疗周期中有所下降，这可能有利于改善免疫微环境。
B细胞动力学：与BCMA靶向的双特异性抗体通常导致持续的B细胞耗竭形成鲜明对比，Cevostamab联合方案在治疗后期未引起持续性的B细胞耗竭，这提示外周B细胞库能够快速重建。这一特点对于保留患者的体液免疫功能、降低感染风险具有重要的潜在临床意义。

专家点评

刘澎教授

教授主任医师博士生导师

复旦大学附属中山医院血液科主任
复旦大学附属中山医院淋巴瘤 · 骨髓瘤诊疗中心主任
复旦大学校聘关键岗位引进人才
中华医学会血液学分会常务委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）骨髓瘤专家委员会副主任委员
科研项目和论著：若干

在复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）的治疗领域，BCMA靶点药物的应用确实改变了许多患者的预后。但从临床实际出发，我们仍需关注治疗选择的多样性。部分患者可能面临BCMA治疗后的复发，或者因个体原因不适合此类治疗。因此，探索新型靶点的新型免疫疗法，是完善骨髓瘤全程管理的重要方向之一。

本次ASH大会上公布的CAMMA 1研究Arm B数据，为我们提供了FcRH5靶点药物Cevostamab联合免疫调节剂的临床证据。该研究有几个方面值得进一步关注：

首先，联合方案在缓解深度上的表现。数据显示，Cevos+Pd方案在既往接受过治疗的患者中取得了较高的ORR，且在获得CR的患者中观察到了较高的MRD阴性率。这提示该方案在降低肿瘤负荷方面具有较强的活性。特别是考虑到FcRH5在1q21扩增患者中潜在的高表达特性^[2]，这类药物或许能为这部分传统高危难治群体带来新的转机，这一点非常值得后续研究深入探索。

其次，免疫调节机制的探索。泊马度胺作为免疫调节剂，已知具有调节T细胞功能的作用。研究中观察到的Treg细胞比例变化以及T细胞计数的恢复，从机制上支持了Cevostamab与泊马度胺联合使用的合理性。这种联合策略可能有助于在杀伤肿瘤的同时，维持相对有利的免疫微环境。

最后，关于B细胞的动力学变化。安全性管理是长期治疗中的关键一环。研究显示Cevostamab治疗期间外周B细胞库呈现出恢复趋势，这与某些导致B细胞长期缺失的疗法存在差异。这一特性可能有助于保留患者的体液免疫功能，对于降低感染风险或许具有潜在价值，当然这仍需更长期的随访数据来进一步验证。

总体而言，Cevostamab针对FcRH5这一不同靶点，其联合泊马度胺方案展示了良好的初步疗效和安全性特征。这为临床医生在面对复杂难治的骨髓瘤患者时，提供了一种新的思路和潜在的治疗选择。期待后续III期临床研究能提供更确凿的证据，进一步明确其在临床路径中的定位。

参考文献

[1]. Harrison S, et al. Tumor clearance, T-cell fitness, and minimal residual disease (MRD) outcomes in patients with relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM) treated with cevostamab plus pomalidomide and dexamethasone: Biomarker analyses from CAMMA 1 Arm B. ASH 2025, Oral Presentation, Publication Number: 252.
[2]. Goldsmith SR, Streeter S, Covut F. Bispecific Antibodies for the Treatment of Multiple Myeloma. Curr Hematol Malig Rep. 2022;17(6):286-297.

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