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ESMO Asia 2025 | 强化治疗的挫败，克唑替尼联合化疗对比单药治疗ALK阳性NSCLC的随机II/III期研究

01月05日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在2025 ESMO Asia年会的肺癌口头报告专场中，来自印度Tata纪念中心的Nandini Menon教授代表其研究团队汇报了一项极具争议且发人深省的研究成果：在一项旨在通过联合化疗强化第一代ALK抑制剂克唑替尼疗效的随机对照研究中，结果并未如预期般走向“强强联手”，反而因严重的毒副作用和生存获益的缺失而被迫提前终止。这一结果不仅对“TKI联合化疗”范式提出了挑战，也为中低收入国家（LMICs）在追求高效治疗与平衡药物毒性之间提供了宝贵的实证参考。

研究背景：后洛拉替尼时代的现实主义博弈

在ALK重排的NSCLC治疗领域，第三代ALK抑制剂洛拉替尼已确立了一线标准治疗地位。CROWN研究的最新随访数据显示，洛拉替尼一线治疗的5年无进展生存（PFS）率高达60%，其在中枢神经系统（CNS）方面的控制力更是将ALK阳性肺癌带入了长生存时代。然而，科学的进步往往伴随着高昂的代价。在印度以及许多亚洲中低收入国家，洛拉替尼的月治疗费用甚至超过了当地普通家庭的年均收入，这使得克唑替尼这种已过专利期、价格相对低廉的一代药物，在临床实践中仍占据着不可忽视的市场份额。

为了改善克唑替尼的长期疗效，研究者们借鉴了EGFR突变领域的成功经验。在EGFR突变NSCLC治疗中，NEJ009和FLAURA2等研究均证实，在TKI基础上联合培美曲塞和卡铂可以显著延缓耐药，清除微小残留病灶。Nandini Menon教授团队假设，类似的强化策略或许也能在ALK重排患者中发挥作用。如果能够通过加入廉价的化疗药物来提升克唑替尼的临床获益，这将为无法负担洛拉替尼的患者提供一种极具性价比的替代方案。基于此，这项随机、开放标签的II/III期临床研究正式开展。

研究设计：试图跨越耐药的阶梯

该研究严格筛选了局部晚期或转移性ALK重排的NSCLC患者，要求患者此前未接受过针对晚期阶段的全身治疗（允许极少数患者接受过不超过2周期的诱导化疗）。研究将患者按1:1的比例随机分配。对照组接受标准的克唑替尼单药治疗（250mg，每日两次）；而联合组则接受克唑替尼联合培美曲塞（500 mg/m²）及卡铂（AUC 5）的方案，每三周为一个周期，共进行4-6个周期的诱导治疗，随后进入克唑替尼联合培美曲塞的维持治疗阶段。研究的II期部分将6个月疾病控制率（DCR）作为主要终点，而III期部分则旨在评估PFS的改善情况。

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图1.克唑替尼联合化疗对比单药治疗ALK阳性NSCLC的随机II/III期研究实验设计。

令人意外的结果：强化治疗的“负向收益”

研究结果显示，联合方案不仅未能延长患者的生存，反而导致了疗效的显著倒退。在II期研究关注的6个月疾病控制率（DCR）上，单药组表现稳健，达到85.2%；相比之下，联合组的6个月DCR仅为55.6%，两组之间存在统计学上的显著差异（p=0.037）。更令人担忧的是，联合组中有超过20%的患者在进行首次6个月评估前就已失访或死亡，这一比例远高于单药组。

随着随访时间的延长，PFS的数据进一步揭示了强化治疗的失败。克唑替尼单药组的中位PFS达到15.53个月，这一数据与既往全球研究中克唑替尼的表现基本持平；然而，联合组的中位PFS仅为9.07个月。风险比（HR）高达2.17，意味着联合方案使疾病进展或死亡的风险增加了一倍以上。尽管两组的中位总生存期（OS）目前均未达到，但从生存曲线的走势来看，单药组明显优于联合组。

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图2.主要终点分析：两组患者无进展生存期（PFS）的生存曲线对比，联合组表现显著劣后。

安全性迷雾：毒性如何击垮了获益？

本研究中，联合组遭遇了严重的毒性挑战。由于化疗与克唑替尼毒性的叠加，联合组发生了多例严重不良事件（SAE），其中包括致命的热性中性粒细胞减少症、心脏骤停以及多例因重症感染导致的ICU治疗。

Menon教授在报告中强调，联合组患者的治疗依从性受到了极大打击。由于无法耐受骨髓抑制和胃肠道反应，联合组中有近40%的患者被迫中断或减少了化疗剂量，且克唑替尼的给药也频繁因为不良反应而中断。在肿瘤治疗中，TKI的持续抑制对于控制ALK信号通路至关重要，这种频繁的“断药”很可能给肿瘤细胞留下了喘息和进化的空间。此外，通过EORTC QLQ-C30问卷评估的生活质量数据显示，联合组患者在治疗初期的生活质量评分便出现了断崖式下跌，这与单药组相对稳定的表现形成了鲜明对比。

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图3.≥3级AE

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图4.患者生活质量

讨论：ALK与EGFR的分水岭

本研究最引人深思的地方在于：为什么在EGFR突变中屡试不爽的“TKI联合化疗”方案，在ALK突变中却折戟沉沙？从生物学角度来看，ALK重排的肿瘤可能对克唑替尼联用化疗产生的细胞毒性更加敏感，或者这种组合导致了某种未知的药代动力学干扰。更现实的原因可能在于患者的耐受底线。对于携带ALK突变的年轻患者（本研究中位年龄仅48岁）而言，强力的联合化疗带来的血液学毒性超出了其代偿能力，导致了非战斗性减员。

此外，本研究的失败也为“强化治疗”的逻辑提供了反思。在洛拉替尼等强力二/三代药物可及的地区，通过强效TKI诱导深度缓解是主流；而在资源受限地区，试图通过增加化疗这种“杀敌一千，自损八百”的方式来弥补TKI强度的不足，目前看来风险极高。Menon教授的研究虽然是一个负面结果，但其科学价值在于明确了克唑替尼联合化疗并非ALK阳性患者的优选路径，从而保护了更多患者免于无效且有害的过度治疗。

小结

总结这份研究报告，我们可以得出结论：在晚期ALK重排NSCLC的一线治疗中，克唑替尼单药治疗在疗效、安全性和生活质量方面均显著优于克唑替尼联合培美曲塞及卡铂。这一发现不仅改写了部分研究者对于联合治疗的乐观预期，更强调了在制定治疗方案时，必须充分考量药物毒性对患者依从性的影响。

对于临床医生而言，在面对无法负担洛拉替尼等昂贵药物的患者时，坚持规范的单药TKI治疗，并在耐药后进行合理的序贯方案探索，或许比盲目增加化疗更为稳妥。本研究再次提醒全球肿瘤学界，在追求极致疗效的过程中，不能忽视“不伤害”这一医学伦理的基本原则。

责任编辑：肿瘤资讯-TY
排版编辑：肿瘤资讯-TY

参考文献

Nandini S. Menon,et al.Crizotinib plus Chemotherapy versus Crizotinib alone in Advanced Non-Small Cell Lung Cancer with ALK rearrangement.ESMO Asia Congress 2025-LBA10.