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IF 30.9！中山大学林东昕/郑健团队发布最新研究

12月09日

来源：丁香学术

已有文献报道，在多种实体瘤（如黑色素瘤、非小细胞肺癌等）中，肥胖患者往往表现出更好的免疫治疗反应，与肥胖是肿瘤发生的风险因素相矛盾，这一现象被称为「肥胖悖论」。其潜在机制可能与肥胖状态下的代谢及免疫调节紊乱有关，例如肥胖选择性地诱导肿瘤相关巨噬细胞优先利用糖酵解上调 PD-1 的表达，改善抗 PD-1 免疫治疗的反应。然而，在胰腺导管腺癌（PDAC）这一高度恶性、预后极差的肿瘤中，肥胖对免疫治疗反应的影响仍不明确，其机制待深入探索。

肥胖通常伴随内脏脂肪组织的异常积聚，而脂肪组织作为体内最大的内分泌器官，能够通过分泌多种生物活性因子，参与全身性代谢与免疫调节。除可溶性因子外，脂肪组织还可释放细胞外囊泡（EVs），作为不可溶性介质，在器官间的交流中发挥关键作用，调节受体器官的功能。EVs 能够携带蛋白质、脂质及核酸等生物分子，介导脂肪组织与肝脏、骨骼肌等外周组织的交流，参与非酒精性脂肪肝和糖尿病的进展。然而，脂肪来源的 EVs 是否能够介导脂肪组织与肿瘤组织之间的远程通讯，进而影响肿瘤微环境的免疫状态并导致免疫治疗抵抗，目前仍属未知，

2025 年 12 月 3 日，中山大学肿瘤防治中心林东昕/郑健研究组在 Cell Metabolism 杂志发表题为 Extracellular vesicles from obese visceral adipose promote pancreatic cancer development and resistance to immune checkpoint blockade therapy，首次发现 EVs 介导脂肪组织-肿瘤组织间通讯并促进胰腺癌免疫治疗耐受的发生。

本研究中，课题组首先利用脂肪移植来研究脂肪组织在胰腺癌进展中的作用。结果发现，正常小鼠在移植肥胖小鼠的脂肪组织后明显促进胰腺癌进展。进一步实验发现，肥胖脂肪组织分泌的外囊泡可明显加速胰腺癌进展，而去除外囊泡可显著减轻此效应。

该研究发现了先前未知的脂肪组织-肿瘤组织间通信机制，其中来源于脂肪组织的 EVs 及其内容物 CTSA 能够以膜蛋白依赖的方式转移到肿瘤组织，并在肿瘤细胞中富集。CTSA 可稳定肿瘤细胞溶酶体内的核糖核酸酶 Rnaset2b，从而产生大量游离假尿苷（pseudouridine）。这些假尿苷进一步激活肥大细胞，通过增加活性氧（ROS）水平并降低 H3K27me3 组蛋白修饰，促进基因表达。激活的肥大细胞抑制 CD8⁺ T 细胞功能，形成免疫抑制性肿瘤微环境，最终加速胰腺癌进展。

总之，本研究首次揭示了「内脏脂肪组织外囊泡-CTSA-假尿苷-肥大细胞」这一调控胰腺癌免疫逃逸的新分子轴，从全新角度系统阐明了肥胖驱动肿瘤进展的核心机制，为开发针对肥胖相关胰腺癌的精准治疗策略奠定了理论基础。

中山大学肿瘤防治中心特聘副研究员薛春玲、博士生赵思涵、博士生周一帆和博士后陈子明为本文共同第一作者。林东昕教授、郑健研究员和黄旭东副研究员为该研究论文的共同通讯作者。

原文链接：
https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(25)00475-9

责任编辑：肿瘤资讯-Linda
排版编辑：肿瘤资讯-as

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