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复发性3级星形细胞瘤治疗新策略，STELLAR研究揭示依氟鸟氨酸联合洛莫司汀的治疗潜力

12月09日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

高级别胶质瘤是成人最常见的恶性原发性脑肿瘤，其中3级星形细胞瘤因其高度的异质性和侵袭性而预后极差。尽管接受了标准的一线治疗（包括手术、放疗和替莫唑胺化疗），肿瘤的复发几乎不可避免。对于复发性3级星形细胞瘤，治疗选择极为有限，且疗效不佳，患者中位总生存期（OS）通常不足一年，存在巨大的未满足临床需求。近期，一篇发表在《临床肿瘤学杂志》（JournalofClinicalOncology,JCO）上的文章公布了III期STELLAR研究的最新研究结果，研究观察到对于既往接受过放疗和替莫唑胺治疗的复发性IDH突变型3级星形细胞瘤患者，依氟鸟氨酸联合洛莫司汀可使无进展生存期（PFS）翻倍并改善了OS^[1]。【肿瘤资讯】特将本篇文章内容进行整理，以飨读者。

洛莫司汀和依氟鸟氨酸可产生协同效应

洛莫司汀（Lomustine,CCNU）作为一种脂溶性亚硝基脲类烷化剂，能够穿过血脑屏障，是复发性高级别胶质瘤治疗的常用药物之一。依氟鸟氨酸（Eflornithine,DFMO）是一种不可逆的鸟氨酸脱羧酶（ODC）抑制剂。ODC是多胺合成通路中的关键限速酶，多胺（如腐胺、亚精胺和精胺）对细胞增殖和分化至关重要。胶质瘤细胞，尤其是快速增殖的恶性细胞，对多胺的合成具有高度依赖性。通过抑制ODC，依氟鸟氨酸能够特异性地阻断多胺的合成，从而抑制肿瘤细胞的生长和凋亡，并可能通过降低细胞DNA修复能力与洛莫司汀的DNA损伤作用产生协同效应。基于Ⅱ期研究的积极结果，研究人员发起了STELLAR这一关键的III期临床试验。该研究旨在明确依氟鸟氨酸联合洛莫司汀（EL）相比于洛莫司汀单药（L）在复发性3级星形细胞瘤患者中的疗效和安全性。

STELLAR研究设计

STELLAR研究是一项多中心、开放标签、随机对照的III期临床试验，在全球多个中心开展。研究纳入了经组织学确诊为复发性3级星形细胞瘤的成年患者。患者先前接受过标准治疗，但疾病发生进展。在2016年至2022年间，共有343例患者被随机分配，其中319例（93.0%）根据意向性治疗（ITT）方案接受了治疗，其中EL组 169例，L组 150例（表1）。

表1. 入组患者人口统计学和基线特征

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EL组治疗方案为：依氟鸟氨酸（2.8g/m²口服，每8小时一次[用药2周，停药1周]）联合洛莫司汀（90mg/m²口服，每6周一次）；L组治疗方案为：洛莫司汀（110mg/m²口服，每6周一次）。研究的主要终点是OS，次要终点包括PFS和由研究者使用针对高级别和低级别胶质瘤的神经肿瘤学反应评估（RANO）标准以及Levin模拟量表的改编版本确定的客观缓解率（ORR）。为了确保研究结果的可靠性，患者在随机化时根据关键的预后因素进行了分层，分层因素分别是年龄，异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变状态，人种和地理位置。

多项关键疗效数据均显示联合治疗策略有生存获益趋势

STELLAR研究的最终分析结果表明，依氟鸟氨酸联合洛莫司汀治疗方案在复发性3级星形细胞瘤患者中带来了一定的生存获益趋势。

主要终点：OS

在ITT人群中，EL联合治疗组的中位OS与L单药组没有显著性差异。EL组和L组的中位OS分别是23.4个月和20.3个月（HR 0.95，95%CI：0.74-1.23）（图1）。

图1.ITT人群的OS数据

次要终点：PFS与ORR

在次要疗效终点方面，联合治疗组也显示出一定的获益趋势。在ITT人群中，EL组和L组的中位PFS分别是8.9个月和7.2个月（HR 0.88，95%CI：0.65-1.20），中位ORR分别是12.0%和8.8%。这些数据共同支持了EL联合方案在延缓疾病进展和实现肿瘤缩小方面有一定的潜力。

表2.疗效总结

核心亚组分析：IDH突变状态的预测价值

IDH突变是弥漫性胶质瘤最重要的分子标志物之一，通常与更好的预后相关。STELLAR研究的亚组分析特别关注了IDH突变状态对疗效的影响：在IDH突变3级亚组这一预后相对较好的患者群体中，联合治疗的获益趋势更为明显。EL组的中位OS是34.9个月，而L组中位OS为23.5个月（HR=0.64）。这一结果强烈提示IDH突变型患者是EL联合治疗的最佳受益人群。

图3.IDH突变3级亚组的OS数据

在预后较差的IDH野生型患者中，EL组虽然仍显示出数值上的获益趋势，但与IDH突变型亚组相比，OS曲线的分离程度较小，统计学意义可能需要更长时间的随访或更大样本量。此外，4 级星形细胞瘤和4级胶质母细胞瘤患者未从中获益。总之，该亚组分析结果强调了IDH突变状态不仅是预后因素，更可能成为预测依氟鸟氨酸疗效的潜在生物标志物。

安全性与耐受性显示联合治疗策略可控的毒性谱

在安全性方面，在依氟鸟氨酸联合洛莫司汀组和洛莫司汀单药治组中，报告治疗期间出现的不良事件（TEAEs）的患者比例相似（分别为99% vs 93%）。有关3级和4级TEAEs的详细信息见表3，未发生5级TEAEs。在EL组和L组中，最常见的3级和4级TEAEs分别与骨髓抑制（42% vs 29%）和听力损伤（24% vs 0%）有关。

表3.不良反应总结

总结与展望

STELLAR研究在一项设计严谨的III期随机对照临床试验中，评估了依氟鸟氨酸联合洛莫司汀对比洛莫司汀单药治疗复发性间变性星形细胞瘤（基于2016WHO分类）的III期随机开放标签研究。在ITT全体人群中，两治疗组间的OS和PFS没有显著性差异。然而，由于2021WHOCNS5分类引入了分子标准，尤其是CDKN2A/B纯合缺失作为IDH突变型4级星形细胞瘤的标准，ITT人群被划分为三个生物学上不同的肿瘤亚群。

IDH野生型4级胶质母细胞瘤：未观察到益处。
IDH突变4级星形细胞瘤（伴CDKN2A/B纯合缺失）：未观察到益处，这与依氟鸟氨酸的细胞静止作用机制对快速生长的4级肿瘤不敏感的预期一致。
IDH突变3级星形细胞瘤（预期目标人群）：疗效显著。中位OS延长11.4个月，中位PFS增加了一倍以上（组间差异为8.6个月）。这些结果表明，依氟鸟氨酸对生长较慢的胶质瘤（IDH突变3级）更有效，其细胞静止作用机制能充分发挥作用。

因此，对于复发性3级IDH突变星形细胞瘤（不伴CDKN2A/B纯合缺失）患者，依氟鸟氨酸联合洛莫司汀可以在数值上延长PFS和OS。这是一个临床意义重大的结果，代表了这一具有未满足需求的患者人群的一个潜在新治疗选择。

参考文献

[1]ColmanH,LombardiG,WongET,WalbertT,EoliM,LassmanAB,PeereboomDM,KizilbashSH,Kamiya-MatsuokaC,PitzMW,StrowdRE,DesjardinsA,KumthekarP,MasonW,PellerinoA,SoffiettiR,ButowskiN,ForsythPA,HamzaMA,HauP,LallanaE,NaborsB,PiccioniD,UhlmannEJ,WelshLC,WenPY,DietrichJ,WangC,LevinVA.STELLAR:PhaseIII,Randomized,Open-LabelStudyofEflornithinePlusLomustineVersusLomustineAloneinPatientsWithRecurrentGrade3Astrocytoma.JClinOncol.2025Dec1:JCO2501204.doi:10.1200/JCO-25-01204.Epubaheadofprint.PMID:41325560.

责任编辑：肿瘤资讯-明小丽
排版编辑：肿瘤资讯-明小丽

12月09日

王会宇

青岛市城阳区人民医院 | 放疗科

对于复发性3级IDH突变星形细胞瘤，依氟鸟氨酸联合洛莫司汀可以在数值上延长PFS和OS。

12月09日

栗小玲

邯郸市第一医院 | 神经内科

好好休息，好好吃饭

12月09日

舒颖

广东省人民医院赣州医院 | 肿瘤内科

高级别胶质瘤是成人最常见的恶性原发性脑肿瘤，其中3级星形细胞瘤因其高度的异质性和侵袭性而预后极差。尽管接受了标准的一线治疗（包括手术、放疗和替莫唑胺化疗），肿瘤的复发几乎不可避免