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分子检测：精准诊断奠定治疗基石，技术选择需兼顾效率与准确性
在AML的精准诊疗时代，识别治疗靶点及预后相关基因异常，是临床进行AML分型、危险度分层及指导治疗方案的基础。IDH1作为其中一个重要的治疗性靶点，其检测的准确性、时效性直接关系到患者能否及时从靶向药物中获益。
Than Hein教授详细阐述了当前检测技术的选择维度。他指出，对于IDH1突变的检测，临床上主要依赖NGS单独检测，或与定量PCR或数字PCR联合检测。NGS的优势在于其高通量，具有较高的准确性和灵敏度，检测下限可达0.5%，且可覆盖所有IDH1突变位点。然而，其不足在于检测周期相对较长、时效性较低，通常需要1~2周才能获得结果[1]。相比之下，PCR技术作为针对已知、特定热点突变的检测技术，在检测速度和操作成本上具有明显优势。特别是dPCR，是目前最灵敏的检测技术之一，检测下限可达0.1%，但仅覆盖IDH1高频突变[2]。因此，当需要进行快速筛查和验证时，建议将PCR作为快速补充检测方法[3]。
Hee-Je Kim教授从临床实践规范角度补充了重要观点。他强调，AML分子检测涵盖基因融合、体细胞突变等多个层面，不同技术在灵敏度、特异性、检测范围及适用场景上存在差异，需根据临床需求选择。根据最新的2022年欧洲白血病网指南（ELN）推荐，IDH1突变检测应作为AML初诊阶段优先完成的核心分子遗传学检测项目，与FLT3、NPM1等基因同步进行。检测应采用快速、准确的技术平台（如qPCR或dPCR），并在理想情况下于3~5天内回报结果，以确保在第一个治疗周期开始前能够及时整合检测结果，指导治疗决策，避免延误IDH1抑制剂等靶向治疗的最佳应用时机[3]。
在具体实践层面，Hee-Je Kim教授还分享了韩国的经验。在韩国，基于NGS的检测周期通常为3~4周，但针对AML患者，检验科会全力加快流程，尽早出具报告。他还透露一个重要进展：韩国国内预计将批准一款基于PCR的IDH1突变诊断试剂盒，这将进一步实现常规临床场景下更快速高效的检测，为AML患者的及时治疗提供更好保障，同时有助于优化AML患者的治疗选择，为IDH1突变患者更精准匹配靶向治疗方案。
IDH突变亚型：艾伏尼布逆转预后劣势，靶向治疗重塑生存格局
IDH基因突变是AML老年患者中常见的基因突变类型，根据编码同工酶的不同，主要分为IDH1和IDH2两种常见类型。尽管二者均参与肿瘤发生，但其预后价值一直存在争议，这一领域的研究成果为临床实践提供了重要指导。
Hee-Je Kim教授通过详实的研究数据分析了IDH不同突变亚型对预后的影响。多项荟萃分析表明，IDH不同突变亚型对预后的影响具有明显异质性。综合分析可能掩盖各亚型的特异性，而分层研究显示IDH1突变对生存有显著负面影响，IDH2突变则与相对良好的长期生存相关[4]。2024年一项涵盖20项研究、6561例患者的分析再次验证了这一结论：IDH1突变患者总生存期（OS）风险比（HR）为1.62，IDH2突变者HR为1.07；无事件生存期（EFS）的HR分别为1.71和0.93[5]。
在传统治疗模式下，IDH1突变患者的不良预后表现尤为突出。MD安德森癌症中心一项纳入2012至2021年间563例新诊断AML患者的回顾性研究显示，其中119例IDH1突变患者无论接受强化疗还是低强度治疗，其预后均显著差于IDH2突变患者，中位OS分别为12.6个月和29个月[6]。尽管VIALE-A研究证实维奈克拉联合阿扎胞苷可为IDH1突变患者带来一定生存改善，中位OS有所延长，但该亚组样本量较小，且安慰剂组预后极差，数据可靠性存在一定局限性，因此IDH1突变患者的长期生存需求仍未得到满足。
王建祥教授从更大规模的研究数据进一步阐明了IDH突变的预后价值，一项纳入33项研究数据、涉及12747例AML患者的荟萃分析显示，与IDH野生型患者相比，IDH1突变AML患者亚群的OS（HR 1.17；95% CI 1.05-1.31）和EFS（HR 1.29；95% CI 1.07-1.56）率更差，且完全缓解（CR）率更低（RR 1.21；95%CI 1.02-1.44）[7]。
鉴于IDH1突变对于AML患者预后存在明确的负面影响，IDH1抑制剂的问世彻底改变了这一局面，该类药物通过特异性阻断突变型IDH1酶的活性，抑制致癌代谢物2-羟基戊二酸（2-HG）生成，从而诱导白血病细胞分化并抑制增殖。以艾伏尼布为代表的IDH1抑制剂联合阿扎胞苷方案的应用，使IDH1突变从不良预后因素转变为可靶向治疗的良好生物标志物，2024版欧洲白血病网络（ELN）成人AML低强度治疗风险分层已将接受该联合方案治疗的IDH1突变患者划分为预后良好组[8]。值得一提的是，艾伏尼布已于2022年获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，为我国IDH1突变AML患者带来新的治疗希望。
优化策略：协同策略突破疗效瓶颈， unfit患者迎来生存曙光
对于不适合强化疗（unfit）且伴有IDH1突变的新诊断AML患者群体，临床实践中面临着诸多挑战。近年来，以艾伏尼布为基础的靶向治疗方案为该类患者提供了新的希望。
王建祥教授详细分析了当前AML的治疗现状和优化方向。他指出，对于unfit且伴有IDH1突变的新诊断AML患者，这确实是临床实践中的一大难题。传统的低强度化疗方案如去甲基化药物虽然有效，但CR率不高，缓解深度不足，且长期生存获益有限。因此，优化策略应围绕"精准、低毒、协同"的核心原则展开。
在具体治疗数据方面，王建祥教授引用了一系列重要研究结果。2020年发表于《Blood》的一项研究显示，艾伏尼布单药治疗虚弱老年患者的复合完全缓解（CRc）率达到48%，中位OS为12.6个月[9]。而大型Ⅲ期AGILE研究进一步评估了艾伏尼布联合阿扎胞苷对比安慰剂联合阿扎胞苷的疗效，最新数据显示联合组的中位OS较对照组显著延长超过3倍，分别达到29.3个月和7.9个月，且CR/CR伴不完全血液学恢复（CRi）率分别为54%和16%[10]。这些随机对照试验的高级别证据，进一步获得了真实世界研究（RWS）的有力支持。一项大样本回顾性RWS比较了艾伏尼布联合去甲基化药物（IVO+HMA）与维奈克拉联合去甲基化药物（VEN+HMA）在unfit且伴有IDH1突变患者中的疗效，结果显示，艾伏尼布联合方案的CR+Cri/P率更高（63% vs 48.5%）、桥接移植率更高，且非预期医疗照护事件更少[11]。
Than Hein教授则认为未来的优化方向在于探索更前沿的联合策略，并辅以积极的支持治疗和不良反应管理。2024年美国血液学会年会（ASH）上公布的MD安德森癌症中心最新三联方案（艾伏尼布+维奈克拉±阿扎胞苷）数据显示，新诊断AML患者的CRc率可达到94%，77%的缓解者实现可实现可检测残留病（MRD）阴性，3年OS率为71.4%[12]。基于这一积极结果，一项由HOVON和AMLSG主导的白血病研究联盟发起的随机对照试验正在进行中。该研究将在IDH1突变unfit AML患者中直接对比两种治疗策略：艾伏尼布联合阿扎胞苷（IVO/AZA）双药方案，与在此基础上加用维奈克拉的三药联合方案，以系统评估其疗效差异。随着循证医学证据的积累，艾伏尼布有望成为该类患者的基础治疗药物，为其带来新的生存希望。
新兴靶点：Menin抑制剂破局高危治疗，深度缓解点亮治疗新曙光
当前的AML靶向治疗领域，除IDH1抑制剂外，针对KMT2A重排（KMT2Ar）、NPM1突变（NPM1m）、NUP98重排（NUP98r）等分子亚型的治疗策略也取得了显著进展。Menin抑制剂作为最具突破性的进展之一，显著改变了伴有特定分子异常的高危或难治亚型患者的治疗策略。
Hee-Je Kim教授深入分析了Menin抑制剂的作用机制和临床价值。作为首个进入临床的Menin抑制剂，Revumenib在2025年欧洲血液学会（EHA）公布的II期AUGMENT-101研究数据显示：在推荐剂量下，KMT2Ar与NPM1m患者的CR/CRi率分别为22.7%和26.0%[13]，在NUP98r患者中也观察到初步缓解趋势[14]。此外，新型非共价结合口服Menin抑制剂BN104展现出更优异的疗效和更大的安全窗口，具备同类最佳的潜力。2024年ASH大会公布的I/II期研究结果显示，其单药治疗40例复发/难治性（R/R）急性白血病（AL）患者的总缓解率（ORR）达89.3%，KMT2Ar与NPM1m患者的CRc率分别为69.6%和40%[15]。安全性方面，Menin抑制剂常见不良事件为QT间期延长（15.0%）和分化综合征（DS，17.5%），均为1~2级且可逆。目前，Menin抑制剂的应用已不限于挽救治疗，正逐步向一线推进，与化疗、VA等方案联合应用，有望从根本上改善高危AML患者的生存结局。
王建祥教授进一步阐明了Menin抑制剂的核心价值。他指出，Menin抑制剂通过破坏Menin与KMT2A的相互作用，精准干预HOX/MEIS1信号通路，这对于解决传统上治疗难度较大的AML亚型提供了全新路径[16]。对于未来发展，王建祥教授指出了三个重要方向：一是需要更好地理解耐药机制，探索更优化的联合治疗方案；二是探索其在维持治疗及MRD清除中的作用；三是通过生物标志物进一步细化获益人群，真正实现"精准中的精准"。随着更多临床数据的积累，Menin抑制剂有望成为特定分子亚型AML的基础用药。
Than Hein教授从治疗范式转变和安全性管理的角度补充了重要观点。他强调，以KMT2Ar AML为代表的某些高危亚型，治疗目标已从传统的"争取缓解"跃升到"追求治愈"。Menin抑制剂所实现的高缓解率与深度分子缓解，为患者成功桥接移植乃至实现长期无病生存提供了可能，真正意义上改变了这类疾病的自然进程。此外，安全性管理是临床成功的关键保障。这类药物具有需要特别关注的特有不良反应，主要包括DS及QT间期延长。然而，这些毒性并非不可控，通过规范化的预防策略、密切监测和早期主动干预，绝大多数患者能够安全耐受治疗，并从中显著获益。可以说，Menin抑制剂不仅拓展了AML靶向治疗的疆域，更为我们迈向更高层次的精准治疗与全程管理奠定了坚实基础。
总结与展望：多维突破推动诊疗进化，个体化治疗成就长期生存
AML的精准诊疗已进入分子分型指导下的个体化治疗时代，分子检测技术的优化应用为治疗决策提供了坚实支撑，IDH1抑制剂、Menin抑制剂等新型靶向药物的问世持续改写着不同亚型患者的预后。从IDH1突变检测技术的合理选择到unfit患者的艾伏尼布联合治疗策略，从IDH突变亚型的预后差异解析到新型Menin抑制剂的临床突破，三位专家的深度探讨展现了AML诊疗的核心进展与前沿方向。
未来，随着对AML分子机制的深入探索、耐药机制的逐步阐明以及联合治疗策略的持续优化，AML治疗将更加聚焦“精准化、个体化、全程化”，有望为更多患者带来长期生存乃至治愈的希望。同时，跨国界的学术交流与多中心临床研究将继续推动AML诊疗理念的创新与传播，为全球AML治疗的持续进步注入不竭动力。
专家简历
王建祥 教授
中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）临床首席专家
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Hee-Je Kim 教授
医学博士，哲学博士
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Than Hein 教授
新加坡中央医院血液科高级顾问
参考文献：
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推文审批号：M-TIBSO-CN-202511-00027，
有效期至2027年11月28日
排版编辑：yanyan
责任编辑：Mathilda
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