维奈克拉联合阿扎胞苷（VA）方案现已成为不适合接受标准强化化疗的老年急性髓系白血病（AML）患者的主要初始治疗方案之一。此外，VA方案在适合接受强化化疗的AML患者中同样可行。粒细胞集落刺激因子（G-CSF）是一种诱导中性粒细胞动员的药物，已在FLAG和CAG等多个强化治疗方案中显示出明确疗效。基于此，首都医科大学附属北京朝阳医院主鸿鹄教授团队开展了一项研究旨在评估VAG（维奈克拉联合阿扎胞苷和G-CSF）方案治疗初治AML的有效性和安全性。近日，该研究初步结果在Blood Cancer Journal上重磅发布。【肿瘤资讯】特将该研究的主要内容整理如下，并邀请主要研究者主鸿鹄教授进行深入解读，详情如下。
首都医科大学附属北京朝阳医院血液科主任
教授、博导和博士后导师，首都医学科学创新中心高级研究员
北京大学博士毕业，国际急性早幼粒细胞白血病基金会委员
中国抗癌协会白血病专委会副主任委员
中国生物工程学会细胞分析专委会副主任委员
主鸿鹄教授从事血液病一线临床工作30年
主要学术成就：
第一，创立了“急性早幼粒细胞白血病不化疗的家庭治疗新方案”，根治率>95%【J Clin Oncol (2013) 、N Eng J Med (2014a，2014b)、Lancet Oncol (2018) 、Blood (2016, 2018, 2019) ,J Hematol Oncol (2022) 】
第二，创立了“DAV治疗初诊急性髓系白血病新方案”，缓解率>90%【Lancet Haematol (2022) 】
第三，在国际上首次定义了一种新的白血病类型—RARG重排AML【Leukemia (2018) 、Leuk Res (2019) , Blood Advance (2023) 】以通讯/第一作者发表SCI论文69篇，最新总IF: 1064分，F1000论文1篇。论文发表在《N Eng J Med》(2篇)、《Lancet Oncol》、《Lancet Haematol》、《J Clin Oncol》 、《Blood》（5篇）、《Leukemia》等。国际大会特邀/口头报告12次，主持9个国家级和省部级课题（1个国家重点研发、5个国自然、3个省部级重点课题），总科研经费>4000万。研究成果写入12个国际/中国白血病指南/共识。作为执笔人参与4个中国白血病指南的制定，研究成果2次入围《中国临床肿瘤学年度十大进展》。国际检索及分析机构Healsan Consulting LLC和Stork统计了全球白血病领域在2015-2020年发表的SCI论文，位居白血病领域中国最有影响力学者排行榜位列第二名
研究精华速递
这项单臂、多中心、前瞻性II期研究（中国临床试验注册中心：ChiCTR2200063954）共纳入了38例符合条件的患者。研究的主要筛选标准为依据欧洲白血病网（ELN）2022指南确诊的新诊断AML患者。对于年龄75岁或以上或伴有特定合并症（如心脏、肺部、肾脏或肝脏功能障碍等）的AML患者，不推荐标准诱导治疗；排除标准包括既往接受过去甲基化药物、维奈克拉或针对骨髓增生异常综合征、急性早幼粒细胞白血病、骨髓增殖性肿瘤、中枢神经系统白血病等疾病的化疗，以及乙肝/丙肝病毒和人类免疫缺陷病毒阳性。
所有入组患者均接受了口服维奈克拉、皮下注射阿扎胞苷和皮下注射G-CSF的诱导治疗。并且，再诱导治疗后28~42天医生对患者进行骨髓检查。若达到完全缓解/血液学不完全恢复的CR（CR/CRi），患者则继续接受维奈克拉、阿扎胞苷和G-CSF的巩固治疗，巩固治疗至少包括7个周期。研究的主要终点是单周期诱导治疗后的复合完全缓解率（CRc：CR或CRi）。
入组患者的中位年龄为68岁。根据ELN风险分层，14例（36.8%）患者为有利风险，110例（26.3%）患者为中等风险，11例（28.9%）患者为不利风险。单周期VAG方案诱导治疗后，研究的CRc率高达81.6%，其中24例（63.2%）患者达到CR，7例（18.4%）患者达到CRi。有利风险、中等风险和不利风险组的CRc率分别为92.9%、80.0%和63.6%，差异无统计学意义。在达到CRc的患者中，总体、有利、中等和不利风险组的微小残留病（MRD）阴性率分别为88.0%、90.0%、100.0%和83.3%。
中位随访时间为20.5个月，研究的中位总生存期（OS）为17.0个月，达CRc组的中位OS为18.1个月，未达到CRc组为10.3个月；中位无进展生存期（PFS）为9.0个月，达CRc组为11.3个月，未达到CRc组为4.8个月。
在VAG方案治疗1周期后，研究的MRD阴性率达88%，显示出强大的抗白血病效力。本试验结果证实，相对于VA方案，VAG方案治疗AML的OS获益更加显著，但PFS未见显著改善，这可能与COVID-19大流行导致的延迟治疗周期有关。
在安全性方面，研究中最常见的≥3级血液学不良事件包括中性粒细胞减少症（71.1%）、血小板减少症（71.1%）和贫血（63.2%）；常见的≥3级非血液学不良事件包括肺炎（63.2%）、中性粒细胞减少伴发热（36.8%）和脓毒症（10.5%），未观察到肿瘤溶解综合征事件。
诱导治疗后，中位至血液学恢复的时间为29天（IQR 21-37），这与既往研究中约4周的血细胞计数恢复时间相似；绝对中性粒细胞计数[ANC] 恢复至 1x109/L 的中位时间为26天（21-34）。肺炎是研究中最常见的感染（63.2%），其中22例患者经抗感染治疗后得到控制，但有2例患者最终死于肺炎引起的感染性休克。因此，及时采用抗生素方案能显著减少严重、可能致命的感染发生率。
总体而言，对于既往未经治疗的AML患者，VAG方案似乎是安全且有效的。另外，ELN有利、中等或不利风险分组的AML患者对VAG方案治疗的反应均表现良好。
尽管VAG方案具有高缓解率且耐受性良好，但本研究存在一些局限性，如入组患者数量有限且随访时间较短，进一步的长期数据和更大患者群体研究至关重要。
研究者说
革新与传承：基于“预激”理念的VAG方案，如何将AML缓解率推至更高？
主鸿鹄教授：老年AML患者的治疗策略与年轻患者存在显著差异。由于老年患者的年龄偏大、脏器功能相对较弱，通常难以耐受高强度的化疗。因此，针对该类患者当前的治疗理念已经转向以靶向或免疫治疗为核心，最大限度地减少传统化疗的应用。
目前AML的标准治疗方案之一是BCL-2抑制剂维奈克拉联合去甲基化药物阿扎胞苷方案。这两种药物均属于靶向治疗范畴，可有效避免传统化疗药物导致的严重脱发、恶心、呕吐等不良反应。在疗效方面，相较于AML传统治疗，该联合方案已取得显著进步，患者的单疗程缓解率明显提升，其中位OS也得到改善。然而，这一方案的疗效仍有提升空间，探索联合其他药物以进一步增效，是近年来AML相关研究的重点。
而本团队开展的此项研究为何考虑将G-CSF引入治疗方案？G-CSF增强抗白血病效果的理念，可追溯至30年前日本学者提出的“预激方案”。基于“预激方案”的治疗理念，CAG方案（阿克拉霉素、阿糖胞苷、G-CSF）的开发和应用是早期成功的典范。该方案作为一种低强度化疗，主要用于无法耐受强化疗的老年AML患者，并在部分地区及国家取得了初步成功。因该方案较低的毒性反应与较高的缓解率，尤其满足了当时中国临床对于老年患者“首程低死亡率”的迫切需求，而在中国获得广泛应用。但随着临床的广泛应用，该方案的局限性也逐渐显现。对于更高龄的AML患者，该方案的耐受性依然不佳。此外，G-CSF可能导致AML患者的白细胞过度增殖，有时需被迫中断治疗，影响疗效。
在VA方案成为AML靶向治疗新基石的背景下，团队思考能否将“预方案”的治疗理念嫁接到新方案中。团队首先在5例难治/复发（R/R）AML患者中进行了探索，观察到良好的安全性，且3例患者获得缓解，初步证实了其可行性。随后，将这一策略前移至初诊老年AML患者，设计了VAG方案，并将维奈克拉的治疗时长由标准28天减至21天，同步联合G-CSF治疗7天。初步数据显示，该方案的缓解率达到了约80%，显著优于预期。
基于此，团队于2022年启动了一项全国多中心II期临床研究。该研究结果证实，VAG方案治疗AML单疗程缓解率接近82%。这一成功并非偶然，其建立在三个基础之上。一是对“预激方案”理念等前人工作的继承与发展；二是团队前期在R/R AML患者中探索所获得的宝贵安全性与有效性数据；三是该方案契合了我个人近20年来所倡导的“减化疗、无化疗，以靶向和免疫治疗为主导，实现疗效最大化、毒性最小化”的白血病治疗理念。
总体而言，G-CSF的应用，通过缩短疗程、提高缓解率、改善生活质量及降低医疗费用，精准契合了中国老年AML患者的治疗需求，展现出良好的推广应用价值。
VAG方案兼具安全性和高缓解率，有望成为老年AML一线治疗主要选择
主鸿鹄教授：对于任何新方案的开发和应用，安全性是研究者及临床工作者关注的重中之重，主要包括血液学与非血液学不良事件。在血液学不良事件层面，团队重点监测两大问题：一是因中性粒细胞减少导致的感染，特别是可能致命的严重感染及败血症；二是血小板减少引发的严重出血，如颅内出血、肺出血或消化道大出血。在本研究中，VAG方案的总体感染发生率与“金标准”VA方案的历史数据非常相似，并未显著增加感染风险。因此，我认为VAG方案的安全性是可控的，不影响整体治疗的实施。
那么，哪些AML患者更适合VAG方案治疗？根据现有数据，该方案的适用范围较为广泛，预计90%以上有意愿接受治疗的老年AML患者均可从中获益。总体而言，该方案核心优势体现在以下三个方面
1. 适用人群广泛：覆盖了绝大多数不适合强化疗的老年AML患者。
2. 高缓解率带来远期获益：高缓解率意味着AML患者可更快地恢复正常造血，从而降低后续治疗阶段的风险，使患者获得更大的生存效益。
3. 感染背景下的应用可行性：即使AML患者在治疗前已存在感染，在感染得到适当控制后，仍可安全、有效地应用VAG方案进行治疗。相较之下，VA方案治疗AML仅40%的单疗程缓解率，意味着近60%的患者无法获得缓解，血象恢复迟滞，感染控制更为棘手。
总而言之，VAG方案为广大老年或无法耐受强化疗的年轻AML患者，提供了一个兼具高缓解率、良好安全性与成本效益的优效治疗选择。为进一步确证其价值，团队已启动一项全国多中心、随机对照研究（RCT）。该研究正在顺利推进，初期数据与团队已发表文章的缓解率高度吻合。期待通过更大样本量和更长期的随访，证明VAG方案治疗AML的优势，最终改写当前的临床实践，并被纳入国际、国内治疗指南，惠及更多AML患者。
从“化疗至上”到“靶向免疫主导”，VAG方案引领AML无化疗治疗新时代
主鸿鹄教授：中国的临床研究模式与欧美国家存在一定差异。国外研究通常遵循从基础到临床的路径，即先在细胞、小鼠模型中对相关假设进行验证，再进入临床试验。这种研究模式的挑战在于，尽管基础研究结果可能非常理想，但由于人体系统的复杂性，临床转化成功率并非百分之百。而中国学者有时会采取一种“逆向研究”的策略、基于既往临床经验和对基础科学的理解，设计出新的临床方案，在小样本患者中初步验证其安全性和有效性后，若结果喜人，则扩大样本量进行确证，并同步投入大量精力深入探究其背后的作用机制。
而本团队对VAG方案的研究正是遵循了“逆向研究”的模式。G-CSF作为一种升白细胞药物，为何能使维奈克拉为基础的方案缓解率近乎翻倍？这确实难以用常规理论解释。本团队探索的初步结果显示，G-CSF可促进单核细胞来源的白血病细胞分化，并上调其BCL-2蛋白的表达。众所周知，维奈克拉对原始单核细胞的敏感性相对不足，存在原发性耐药，而G-CSF恰好弥补了这一短板，增强了维奈克拉对这类白血病细胞的杀伤活性。此外，G-CSF能够激活T细胞、NK细胞等免疫效应细胞，从而增强机体的抗白血病免疫监视功能。团队认为，这部分免疫激活作用可能是VAG方案高疗效的关键原因。关于这项机制探索的工作，团队已在美国血液学会（ASH）年会上以口头报告的形式，向全球同行分享了G-CSF协同维奈克拉和阿扎胞苷发挥抗白血病作用的机制研究成果。
展望未来，AML的治疗方向将是靶向与免疫治疗的深度融合，其治疗思路将沿着两个方向发展。
首先是“普适性”靶点治疗，即针对大多数AML患者共有的靶点进行打击。其次是“个体化”精准治疗，即针对患者特有的基因突变进行靶向打击。
未来AML的策略将是“普适性”与“个体化”靶向药物的联合，甚至加入第三种不同机制的药物，如靶向细胞表面抗原的双特异性抗体或PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂。这种“内外夹击”的模式——从内部诱导肿瘤细胞凋亡，同时从外部激活免疫系统进行攻击——能够在高效清除白血病细胞的同时，最大程度地保护正常组织，这正是老年及不耐受化疗AML患者治疗的理想方向。
临床实践正见证着AML治疗观念的颠覆性改变。在过去半个世纪，肿瘤治疗的金科玉律是“化疗强度越高越好”，并通过造血干细胞移植来解救化疗带来的骨髓抑制。然而，现实是，即使是移植也无法根治所有白血病患者。相反，“无化疗、去移植”的靶向/免疫治疗策略，已在某些白血病亚型中取得了成功。而这些成就促使研究者进行深刻反思，过去坚持的“强度至上”的化疗道路是否绝对正确？从现有证据看，这一治疗方向亟待调整。多数白血病亚型的治疗需要将治疗重心全面转向靶向与免疫治疗，为更多类型的白血病患者带来更高的治愈率和更小的治疗代价。VAG方案作为全球首个注册并发表临床研究数据的此类方案，具备一定的原创性。如果正在进行的III期随机对照研究可最终证实该方的治疗优势，并使其被写入国际、国内指南，那么其将成为一项真正具有国际推广价值的原创性成果。
排版编辑：Cherry
Wang, H., Wang, X., Shi, T. et al. Granulocyte colony-stimulating factor plus venetoclax and azacitidine in newly diagnosed acute myeloid leukemia: a multicenter phase 2 trial. Blood Cancer J. 15, 184 (2025). https://doi.org/10.1038/s41408-025-01389-4
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