前列腺癌骨转移是影响患者生存质量与远期预后的关键因素，其引发的骨相关事件（SREs）不仅加剧疾病负担，亦制约全身治疗的实施与疗效。近年来，随着对“骨转移恶性循环”机制认识的深化，以RANKL抑制剂为代表的骨保护药物，其角色已从单纯的SREs防治，拓展至改善全身治疗应答与延长生存的综合管理。为此，【肿瘤资讯】特邀贵州医科大学附属肿瘤医院申智勇教授围绕前列腺癌骨转移的诊疗中骨保护药物的关键作用、用药时机与未来方向进行深入阐述，以期为临床实践提供指引。
贵州医科大学附属肿瘤医院
贵州省医学会泌尿外科分会 青年委员
贵州省中西医结合学会泌尿外科男科专委会委员
贵州省研究型医院学会第一届泌尿外科专业委员会委员
中国抗癌协会中西整合膀胱癌专委会委员
贵州省性学会委员
贵州省科技专家库 成员
贵阳市医学会泌尿外科分会常委
贵阳市数字泌尿外科 委员
膀胱癌联盟协作组 成员
欧洲泌尿外科协会(EAU)会员
发表国际国内期刊20余篇，泌尿外科杂志（电子版）编委，Frontier Pharmacology，World Journal of Clinical Cases 审稿专家。主持和参与省级课题6项、院级课题1项。
靶向RANKL，打破恶性循环，显著降低/延缓SREs
前列腺癌已成为威胁我国男性健康的重要恶性肿瘤，其发病率在近年来持续攀升。在所有转移部位中，骨骼是前列腺癌最常侵袭的靶点，近九成的转移发生在骨骼系统。对于前列腺癌骨转移患者而言，使用骨保护药物最核心的临床价值体现在哪里？
申智勇教授：前列腺癌的骨转移以成骨性转移为主，但其微观病理生理学的核心在于破骨细胞和成骨细胞活动的严重失衡。癌细胞通过释放多种细胞因子激活RANKL/RANK通路，强烈刺激破骨细胞的形成与活性。破骨细胞对骨基质的过度吸收和破坏，又会释放出大量生长因子，这些因子反过来刺激肿瘤细胞的生长，形成一个“骨转移恶性循环”。这种持续的骨代谢紊乱和结构破坏，最终导致SREs的发生，严重影响患者的生活质量并缩短生存期。近年来随着治疗手段的进步，以RANKL抑制为主的骨保护药物已成为骨转移管理中的关键策略，其核心临床价值在于对前列腺癌骨转移引起的病理过程尽早进行干预，以显著降低和延迟SREs的发生，改善治疗疗效，提高生活质量。
骨转移常出现在骨骼关键承重部位，由其导致的病理性骨折、脊髓和神经压迫等SREs，现已成为对患者致残、降低生活质量乃至死亡影响最大的并发症。因此，临床上对于骨转移患者的治疗尤为重视要，一经发现应及时给予骨保护药物治疗。目前，常用的骨保护药物包括双膦酸盐类及RANKL抑制剂，其中以地舒单抗为代表的新型的RANKL抑制剂，通过靶向抑制RANKL与RANK受体的结合，从破骨细胞活性的“源头”进行抑制，遏制骨转移骨转移灶恶化，阻止骨破坏，有效的预防和延缓SREs发生，提高患者生活质量[1]。需强调的是，既往研究已证实RANKL在多个癌症中均高度表达，包括前列腺癌、肺癌、乳腺癌、肾癌、膀胱癌等，因此，RANKL抑制对不同癌种的骨转移均有上述作用。以前列腺癌骨转移为例，尽管前列腺癌骨转移以成骨性为主，但其病理基础仍是破骨细胞的活性亢进。RANKL抑制剂通过有效抑制破骨，打破了前述的恶性循环，因此对前列腺癌的成骨性病变同样具有显著疗效[2]。在针对骨转移前列腺癌患者的大型临床试验中，RANKL抑制剂相比对照组，不仅能更有效地降低SREs的发生风险，还能显著延缓首次SRE的发生时间达3.6个月[1]，这对于预防病理性骨折、脊髓压迫等灾难性SREs具有不可替代的临床意义。
近期，一项转化研究发现，骨转移是导致ICI治疗产生全身性耐药的关键因素，而RANKL抑制剂与ICI的协同增效可为患者带来显著的全身获益。通过靶向抑制破骨细胞生成，能有效逆转这种系统性免疫抑制微环境。临床队列研究也证实，该联合方案恢复了骨外病灶对ICI的敏感性，显著提高了患者的客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS），从而改善了整体患者的生存预后[3]。目前，该理论在非小细胞肺癌领域的多项研究业已证实。相信这一发现不仅为实体瘤骨转移人群进行免疫治疗这一策略提供了坚实的理论基础，也为骨转移患者真正获得高缓解、长生存提供了新生机。鉴于骨保护药物能够有效预防和延缓SREs的发生风险，这使得患者基本活动能力得以保障，并且使其以更好的体能状态和精神状态耐受全身性治疗，进而保证了治疗疗效。此外，患者还避免了因SREs导致的多次急诊、住院、手术以及长期康复的费用支出，这将减轻家庭和社会的经济负担。
指南力荐，早期干预，改善患者预后
在您的临床工作中，您会如何判断前列腺癌骨转移患者开始使用骨保护药物的最佳时机？是在确诊骨转移时就应启动，还是需要结合患者的疾病分期、疼痛程度或骨破坏程度来决定？
申智勇教授：骨保护药物的启动时机是实现提高生活质量的关键。目前的专家共识和指南明确倾向于基于疾病分期和风险因素来决定，而非仅仅等待患者出现疼痛或明显的骨破坏症状。核心原则为一旦进入高风险阶段，应立即启动骨保护治疗,简单来说确诊骨转移，开始骨保护。对于前列腺癌骨转移患者而言，包括多个权威指南均明确指出，无论骨转移灶是否引起疼痛症状，均应推荐立即开始使用骨保护药物。理想的启动时机是与该阶段的全身抗肿瘤治疗（如新型内分泌治疗、化疗等）同时开始[2，4-6]。具体来说，对于转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC），虽然患者的SRE风险低于转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），但早期干预的价值越来越受到临床重视。骨骼保护治疗应贯穿前列腺癌治疗和管理的全过程。对于预期生存期较长且骨转移负荷较高的mHSPC患者，应早期评估SRE风险并启动骨保护药物[7]。
总之，作为一名临床医生，本人建议临床实践中尽早使用骨保护药物能让患者获益更多，生存更有质量。随着肿瘤患者生存期不断延长，带瘤生存已经是目前癌症患者的常态，让患者更有质量、接近正常人的生活状态是治疗的目标。因此，不仅仅是前列腺癌骨转移领域的相关指南建议，其他各大实体瘤骨转移指南中亦均提出——尽早启动骨保护，进一步避免患者SREs的发生，才能更好达到协同控制肿瘤及提高生活质量的目的，改善患者的预后和生存。
聚焦协同增效，赋能长生存，扩大瘤种获益
地舒单抗作为一种RANKL抑制剂，在延缓SREs和改善患者预后方面显示出优异的疗效。展望未来，请问有哪些正在进行或值得期待的临床研究方向，可以进一步扩大其临床应用范围？
申智勇教授：前列腺癌的新型内分泌治疗（NHAs）已经成为mCRPC及mHSPC的重要基石。然而，NHAs也带来新的挑战，如NHAs与雄激素剥夺治疗（ADT）联合使用可加剧骨质流失，增加患者的跌倒和非病理性骨折风险[8]。因此，探索RANKL抑制剂与NHAs的联合方案，其意义已超越单纯预防SREs的范畴，更延伸至对新型内分泌治疗相关骨骼风险的全面管理，以此在追求肿瘤疗效的同时，捍卫患者的骨骼健康。
此外，目前核素治疗已成为前列腺癌领域的研究热点，RANKL抑制剂与靶向放射性核素药物的联合应用或是极具前景的研究方向。从机制上看，RANKL抑制剂是通过抑制破骨细胞减少骨吸收，稳定骨骼；而放射性核素治疗，是靶向性地破坏骨转移灶中的肿瘤细胞。两者机制上相互补充，共同作用于骨转移的“恶性循环”。因此，未来地舒单抗与放射性核素的联合应用有望成为前列腺骨转移患者的另一新选择。
另外，虽然指南已建议mHSPC患者考虑骨保护药物，但未来仍需设计更多大型临床试验，以提供更高级别的证据，明确RANKL抑制剂在mHSPC患者中相比于现有标准治疗，在无转移生存期（MFS）和总体生存获益上的确切优势。对于非转移性CRPC（nmCRPC）患者，他们长期接受ADT，存在严重的骨质疏松和骨折高风险。因此，探索RANKL抑制剂在这一群体中预防骨密度丢失、减少非病理性骨折发生，甚至延迟肿瘤转移的潜力，将具有重要的临床和社会价值。此外，在泌尿系统肿瘤中，除前列腺癌易发生骨转移外，肾癌和膀胱癌亦均易出现骨转移。未来，临床研究可进一步探索在肾癌骨转移以及在膀胱癌骨转移在基础治疗方案联合RANKL抑制剂带来的潜在获益，从而为骨转移治疗提供更有效的策略。
[1] Fizazi K, Carducci M, Smith M, Damião R, Brown J, Karsh L, et al. Denosumab versus zoledronic acid for treatment of bone metastases in men with castration-resistant prostate cancer: a randomised, double-blind study. Lancet. 2011;377(9768):813-22.
[2] 南方护骨联盟前列腺癌骨转移专家组. 前列腺癌骨转移诊疗专家共识（2023版）[J]. 中华腔镜泌尿外科杂志（电子版）, 2023, 17(3): 89-201.
[3] Cheng JN, et al. Bone metastases diminish extraosseous response to checkpoint blockade immunotherapy through osteopontin-producing osteoclasts. Cancer Cell. 2025 Jun 9;43(6):1093-1107.e9.
[4] National Comprehensive Cancer Network. Prostate Cancer. Practice Guideline. Updated April 16, 2025.
[5] Saylor PJ, Rumble RB, Tagawa S, et al. Bone Health and Bone-Targeted Therapies for Prostate Cancer: ASCO Endorsement of a Cancer Care Ontario Guideline. J Clin Oncol. 2020;38(15):1736-1743. doi:10.1200/JCO.19.03148.
[6] Garje R, Riaz IB, Naqvi SAA, et al. Systemic Therapy in Patients With Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: ASCO Guideline Update. J Clin Oncol. 2025:JCO2500007. doi:10.1200/JCO-25-00007.
[7] 前列腺癌全程管理专家共识（2025版）. 中华肿瘤杂志 2025 年7 月第 47 卷第 7 期 Chin J Oncol, July 2025, Vol. 47, No. 7
[8] Myint ZW, Momo HD, Otto DE, Yan D, Wang P, Kolesar JM. Evaluation of Fall and Fracture Risk Among Men With Prostate Cancer Treated With Androgen Receptor Inhibitors: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Netw Open. 2020;3(11):e2025826. doi:10.1001/jamanetworkopen.2020.25826
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