首页 > 文章详情

前腺新研| 从“一刀切”到“精雕细琢”，达罗他胺助力前列腺癌个体化治疗大展宏图

11月18日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

微信图片_2025-05-16_111708_250.jpg

随着人口老龄化和诊断技术的进步，前列腺癌已成为全球男性最常见的恶性肿瘤之一。在精准医学时代，其治疗策略正从“一刀切”的传统模式，向“精雕细琢”的个体化方向深度演进。这一演进的核心，是在追求更长生存和更佳肿瘤控制的同时，最大限度地保全患者的生活质量。这其中，“治疗强度”的优化成为临床研究者面临的关键挑战。

近期，来自北京大学第一医院的两项临床研究——PROLONG-2研究与达罗他胺辅助治疗研究，分别在寡转移和高危局限性前列腺癌领域，对这一核心命题给出了极具创新性的探索。前腺新研特别邀请亓昕教授、周靖程教授、邱建辉教授围绕这两项研究，深入探讨如何实现前列腺癌精准治疗。

寡转移的精准“加法”：PROLONG-2研究探索根治性放疗的边界

按照现行指南对低瘤负荷转移患者的治疗原则，在临床上存在以下两方面的问题：一是放射治疗的范围，是否需要进行淋巴结引流区预防照射尚无定论；二是若进行强化的局部治疗，配合使用内分泌治疗时长仍是未知，对于初诊患者，若已对原发灶和所有转移灶进行全覆盖放疗，能否缩短新型内分泌治疗的时长，是目前临床上需要回答的问题。基于上述问题，对于低瘤负荷患者，在强化局部放疗（前列腺+转移灶）和一定时间的新型内分泌治疗基础上，探索联合或不联合区域淋巴结引流区预防照射能否进一步带来生存获益，对于这类患者的精准治疗具有重要意义。

北京大学第一医院放射治疗科牵头的PROLONG-2研究，正是为了回答这一前沿问题而设计。该研究设计对于低瘤负荷（1-3处骨转移）的前列腺癌患者，在强化局部治疗（原发灶+转移灶）+新型内分泌治疗基础上，探索区域淋巴结引流区预防照射能否在不明显增加治疗相关副反应的基础上，进一步提高患者生存率。这项研究的创新点在于：

1) 创新点1：PROLONG系列研究是国内外首个创新性地开展针对转移性前列腺癌进行原发灶+转移灶全覆盖放疗的系列研究。其中PROLONG-3是首项针对初诊的低瘤负荷前列腺癌，在肿瘤给予根治剂量的基础上，探索进行区域淋巴结引流区预防照射的安全性和疗效能否进一步得到提高。这部分患者有希望通过强化的局部治疗联合强化的药物治疗达到根治。而淋巴结引流区预防照射是否能够进一步带来生存获益，又或者不能提高疗效，反而增加毒副反应，影响造血系统，或者对能够长期生存的前列腺癌患者造成明显影响生活质量的反应，目前仍是未知的领域亟待解决。

2) 创新点2：解析治疗前后免疫功能指标变化，获得淋巴结预防照射引起淋巴细胞变化与肿瘤治疗疗效的相关性数据，为放疗和免疫协同作用提供新策略和方法。从基础科学研究来说，淋巴结照射是否会影响免疫细胞发挥抗肿瘤作用，如果产生了保护作用，是因为抑制淋巴结中的静息肿瘤细胞发展，还是通过调控免疫功能产生的长期效应，回答以上问题有助于研究者阐明淋巴结预防照射的作用机制，为寡转移前列腺癌治疗提供新思路和新策略。

3) 创新点3：通过放疗后复查PSMA PET，掌握原发灶和转移灶放疗和内分泌治疗后局部病灶代谢的变化情况，预测可能出现复发的人群和影响因素。有研究显示原发灶、淋巴结转移、骨转移病灶对内分泌治疗和放疗的PSMA摄取变化速度不同，原发灶摄取降低的速度慢于骨和淋巴结病灶。通过本研究，探讨残留代谢病灶与易复发病灶的相关性，研究不同治疗时间点病灶动态变化规律，阐明PSMA PET在转移性前列腺癌诊断和治疗后随访中的作用，具有重要意义。

PROLONG-2研究的设计体现了对寡转移前列腺癌治疗理念的深刻理解，它不止步于“能否治”，更着眼于“如何治得更好”，这种在局部治疗上做“加法”的探索，旨在为患者换取更好的全身获益。

高危局限性的审慎“减法”：达罗他胺辅助治疗的新策与破局

高危/极高危局限性前列腺癌存在恶性程度高、分期偏晚等特征，且可能存在影像学检查无法发现的微转移，根治性治疗后复发风险较高，需要采取更为积极的治疗策略。扩大盆腔淋巴结清扫术（extended pelvic nodal dissection，ePLND）是前列腺癌淋巴结分期诊断的金标准，从而指导后续治疗。然而，ePLND是一项存在争议的手术。一方面，它被视为最准确的淋巴结分期手段（诊断价值）；另一方面，其会显著增加手术时间、淋巴囊肿、下肢水肿等并发症风险，影响患者术后恢复和生活质量。

由北京大学第一医院泌尿外科牵头的“达罗他胺联合ADT辅助治疗研究”，则针对这一临床难点提出了挑战。

1) 创新点1：聚焦临床痛点，为“省略ePLND”提供替代方案。该研究纳入的患者群体为依据Briganti 2019列线图评估为淋巴结转移高风险（＞7%），但因各种原因未接受ePLND的根治术后患者。这些患者虽然切除了原发灶，但体内存在微小淋巴结转移风险，术后生化复发（BCR）的概率极高。

该研究为这类患者提供了为期12个月的达罗他胺联合ADT的辅助治疗。其核心逻辑是，通过强效的全身性药物治疗，在术后早期便清除或抑制那些可能存在的、手术未触及的“隐匿”淋巴结微转移灶，从而降低远期复发风险。

1) 创新点2：设计务实创新，有望改变高危患者围手术期管理模式。这项研究的创新性在于，它并非试图否定ePLND的诊断价值，而是为那些选择“不做”或“不能做”ePLND的患者，提供了一条全新的、创伤更小的循证路径。研究的主要终点是2年无生化复发率，这是一个与患者长期预后密切相关的关键指标。

如果该研究取得阳性结果，意味着未来对于部分高危前列腺癌患者，临床医生可以更有信心地与患者共同决策：选择承担ePLND的并发症风险以获得精确分期，或是选择省略ePLND，通过术后强有力的辅助内分泌治疗来“兜底”，同样达到理想的肿瘤控制效果。这将使高危局限性前列腺癌的治疗决策更加多元化和人性化，真正实现了风险与获益的个体化平衡。

精准治疗方案：为何选择达罗他胺？

以上两项研究都无一例外选择了达罗他胺作为术后辅助治疗的“后盾”。达罗他胺之所以成为该研究的选择，正是基于其独特的药理特性和充分的循证医学证据。达罗他胺作为新一代雄激素受体抑制剂，具有独特的分子结构和较高的AR亲和力，其血脑屏障透过率低，中枢神经不良反应较少。临床前研究发现，多西他赛通过稳定微管蛋白抑制有丝分裂，诱导细胞凋亡；达罗他胺则通过抑制AR核转位与DNA结合，阻断AR信号通路；达罗他胺与多西他赛联用可更全面抑制肿瘤生长，延缓耐药发生，尤其对存在AR扩增、PTEN/RB1缺失等高危突变患者更具优势，起到1+1>2的作用¹。

ARASENS 是迄今为止唯一一项旨在提供明确可信证据的研究，达罗他胺 + ADT +多西他赛的联合治疗较多西他赛+ ADT 死亡风险降低32.5%²。ARASENS研究亚组分析进一步证实，达罗他胺三联疗法在高瘤负荷患者中降低31%死亡风险，在内脏转移患者中降低24%死亡风险，在Gleason≥8分患者中也显示出显著的OS获益趋势³。目前，NCCN、EAU、CSCO等多部国际指南均推荐对适合的mHSPC患者使用ADT+多西他赛+ARi（阿比特龙或达罗他胺）的三联方案。达罗他胺是当前唯一获FDA与NMP批准用于mHSPC全人群（高/低瘤负荷）三联治疗的ARi，且是唯一在III期研究中证实与多西他赛联用具有显著OS获益的药物。

总结

审视这两项研究，我们看到的是前列腺癌治疗理念的螺旋式上升。PROLONG-2研究通过在寡转移阶段做放疗的“加法”，旨在实现更彻底的肿瘤清除；而达罗他胺辅助治疗研究则通过在高危局限阶段做手术的“减法”，并辅以药物，旨在实现更优的生活质量。

这两项研究的共同目标，都是在精准评估患者的疾病状态、复发风险和个体意愿的基础上，选择最适宜的治疗策略组合。期待这些研究的成果将为未来的临床指南和实践带来深刻变革，为更多前列腺癌患者点亮希望。

参考文献

1. Hussain M, et al. JAMA Oncol. 2024 Jun 1;10(6):807-820.
2. Smith M, et al. N Engl J Med. 2022; ePub.
3. Hussain Maha, et al. J Clin Oncol. 2023 Jul 10;41(20):3595-3607. 36795843.

责任编辑：肿瘤资讯-CY
排版编辑：肿瘤资讯-jyy