作者：陕西省人民医院肿瘤外科祝旭龙
来源：医脉通肿瘤科
乳腺癌是女性最常见的肿瘤，也是女性癌症死亡主因之一。影响乳腺癌远处复发的因素包括肿瘤大小、分级、淋巴结转移等临床病理特征。根据雌激素受体状态和HER2表达等特征进行有针对性的辅助治疗可有效改善乳腺癌患者预后，辅助化疗能使降低乳腺癌复发风险。
然而，对于ER阳性、腋淋阴性的乳腺癌，在内分泌治疗基础上增加化疗可能并不是对所有患者都适用，单纯内分泌治疗对其来说已经足够。以往的众多研究表明，21基因分析可以在常规临床病理学特征之外提供额外的预后信息，也可预测ER+乳腺癌患者化疗的潜在获益程度。
但是，只有前瞻性的临床试验才能得到最高等级证据，以支持新检测手段在临床中的有效性和实用性。来自美国、加拿大等国的研究者开展了一项前瞻性研究，进一步证实21基因检测在ER+/HER2-且淋巴结阴性的低风险乳腺癌患者群体中的临床价值。
主要研究内容
乳腺癌患者入组标准：
◆年龄18-75岁
◆腋窝淋巴结阴性，ER+和/或PR+，HER2阴性
◆肿瘤大小1.1-5.0cm，或0.6-1.0cm的中高级别肿瘤
◆ECOG PS 0-1
◆骨髓、肝、肾、肺和心脏功能正常
使用21基因检测（Oncotype DX）对所有患者的复发风险进行评分（RS），为了避免入组患者可能的治疗不足，研究采用的RS风险分层与以往的低中高危有所不同：低危从<18分降低到≤10分，中危从18-30分降低到11-25分，高危从≥31分降低到≥26分。
RS在0-10分的患者接受单纯内分泌治疗，RS≥26分的患者接受内分泌+化疗。RS在11-26分的患者随机分为两组，分别接受单纯的内分泌治疗或内分泌治疗联合化疗，因为这类患者尚不能确定是否能够从化疗受益，却又有足够的复发风险去尝试接受化疗。
研究终点
主要终点是无侵袭癌生存（侵袭癌定义为：对侧乳腺癌、局部复发、区域复发、远处复发、对侧第二原发乳腺癌、非乳腺非黑色素瘤第二原发癌等）。
次要终点包括无复发生存，无远处复发生存以及总生存。
主要结果
研究时间节点为2006年4月7日到2010年10月6日，共纳入10253名乳腺癌患者。其中RS评分0-10分有1626例（15.9%,低危组），11-25分有6897例（67.3%,中危组），≥26分有1730例（16.9%,高危组）。对低风险队列中位随访69个月。
◆低危组患者中，963例（59%）接受芳香化酶抑制剂治疗，560例（34%）接受他莫西芬治疗，13例（1%）接受他莫西芬贯续芳香化酶抑制剂治疗，44例（3%）接受卵巢功能抑制治疗，46例（3%）治疗未知。
◆低危组患者中，88例出现侵袭性癌或死亡，其中30人在随访5年内死亡。5年无侵袭癌生存率为93.8%，5年无远处复发率为99.3%，5年无复发率为98.7%，5年总生存率为98.0%。
探讨
对于RS评分低风险的乳腺癌患者，单纯内分泌治疗后随访5年显示，仅有不到1%的患者出现远处转移，不到2%的患者出现复发（任意部位）。且不论组织分级和年龄，肿瘤复发率均保持在较低水平。
名为“早期乳腺癌试验”的meta分析表明，辅助化疗的确能降低乳腺癌远处复发和局部/区域复发风险。但随后的大规模人群对照试验结果显示，化疗对对侧乳腺癌发病风险的影响较小。
尽管该研究明确了RS＜10分的乳腺癌患者不能从辅助化疗受益，但该人群仅占入组总数的16%。而接近67%的患者RS在11-25分，化疗对于这一群体的影响还需要进一步的随访。
21基因检测预测的是术后辅助化疗获益，而辅助化疗主要作用是预防5年内的早期复发。因此，在更长的时间尺度上，辅助化疗能够提供多少临床获益还不得而知。
乳腺癌21基因检测是什么，包含哪些基因？
问题1
◆乳腺癌21基因检测：指的是检测乳腺癌肿瘤组织中6组共21个不同基因的表达水平，包含增殖组、侵袭组、HER2组、雌激素组和其它组的16个乳腺癌相关基因，以及参照基因组的5个内参基因。通过检测21个基因，观察它们之间的相互作用来判断肿瘤特性，从而可预测乳腺癌复发指数以及接受化疗的效益比。21基因检测包含基因见下图。
◆21基因检测纳入NCCN指南并在ASCO和St.Gallen获得肯定。St.Gallen(2015)：21基因检测不仅能提供1-5年及5年后复发风险，还能预测ER阳性浸润性乳腺癌患者的对化疗和内分泌治疗的获益程度。
乳腺癌21基因检测的由来？
问题2
◆21基因检测的背景：
►[NSABP]B-14研究（1992）:入组2892例ER+、腋窝淋巴结阴性患者入组，分组治疗：手术并+安慰剂组vs他莫昔芬治疗组。随访15年发现，他莫昔芬治疗获益更多。
►[NSABP]B-20研究（2004）:入组1577例ER+、腋窝淋巴结阴性患者入组，分组治疗：他莫昔芬治疗组 vs 环磷酰胺+甲氨喋呤+5-FU+他莫昔芬联合化疗组（CMFT）。随访12年发现，联合化疗组与他莫昔芬治疗组相比获益程度更高。CMFT组与安慰剂组相比，可以增加65％的治疗获益。
B-14、B-20研究证实，淋巴结阴性、ER+乳腺癌患者能从内分泌治疗和化疗中获益。但由于单用他莫昔芬治疗后的10年复发风险仅约15％，若对所有患者行辅助化疗，远期疗效来看至少有85％的患者有过度治疗之嫌。
2004年有学者根据已有的数据挑选250个候选基因，同时选择了包括B-14和B-20研究（单药他莫西芬治疗组）在内的临床试验共477个乳腺癌病例。采用高通量的rt-qPCR技术检测这些病例石蜡切片中的基因表达，分析复发率与250个候选基因表达的相关性，最后得出21个基因。
乳腺癌21基因检测RS评分怎么计算？
问题3
◆复发评分（Recurrence Score，RS）是指21基因检测报告中一个0-100之间数值，该数值越低，乳腺癌复发的风险也就越小，同时提示患者越不容易从化疗中获益。
◆RS计算方法：乳腺癌石蜡标本中提取RNA进行rt-PCR实时荧光定量，分别得到待测样本的21个基因ct值，ct值范围设置为15-35个循环。将5个内参基因的CT值取均值，分别求出此均值与其余16个基因的差值，通过转换后得到RS（0-100）。
21基因中包含一部分预后“有利”基因（雌激素受体ER组，GSTM 1，BAG1）和一部分预后“不利”基因（增殖组、HER2组、侵袭组和CD68），前者高表达将导致RS值较低，后者高表达将导致RS值较高。
责任编辑：Dr.q
参考文献：
1.Sparano JA.et al. Prospective Validation of a 21-Gene Expression Assay in Breast Cancer. N Engl J Med 2015 Nov 19;373(21):2005-14.
2.李惠,等. 21基因检测对乳腺癌预测和预后的意义[J]. 现代肿瘤医学,2013,10:2379-2382.3
3.廖宁,张绪超. 21基因Oncotype Dx对乳腺癌预后研究的进展[J]. 中国癌症杂志,2009,12:953-958.
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