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乳腺癌基因预防可以实现？第一个通过阻断骨基因RANKL/RANK的药物来预防乳腺癌

2016年06月29日

编译：钠镁

来源：肿瘤资讯

背景

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，约1/8的妇女一生中可罹患侵袭性乳腺癌，除激素、环境因素外，基因突变如BRCA1或BRCA2基因同样可显著增加乳腺癌的发生风险。平均来说，有该种突变的女性一生中有高达87%的可能性发展为乳腺癌；其中一些患者很早即发病。迄今为止，预防性手术是唯一的可显著减少乳腺癌风险的手术，但其同样会诱发术后并发症。

2010年，来自IMBA的研究者Jose Penninger和他的团队已发现性激素可通过骨代谢的关键因子--名为RANKL的蛋白及其受体诱发乳腺癌。在乳腺细胞中，RANKL和RANK同样与性激素有关--提供使乳腺细胞增殖的信号。该过程正常情况下在每位女性怀孕期和月经期都会发生。然而，如果其下调，则乳腺细胞开始分裂及多向分化并永生化，最终发展为乳腺癌。

方法&结果

现在，一项多国研究发现了RANKL同样是BRCA1突变驱动型乳腺癌的主要驱动基因。来自Penninger研究小组的Verena Sigl发现，在小鼠乳腺上皮细胞中，关键的破骨细胞分化因子RANK基因失活，对Brca1、p53突变驱动的乳腺癌可延迟肿瘤攻击性、降低发病率、减缓肿瘤向高级别进展。在小鼠上长期药物抑制RANK配体RANKL，可抑制BRCA1基因突变驱动的癌前病变的发生。机制上，RANK基因失活或阻断RANKL/RANK减弱了Brca1、p53基因突变小鼠的乳腺干细胞的增殖及扩散。

为确定他们的结果与人类有相关性，科学家们分离了因BRCA1基因突变而行预防性乳房切除术的女性的乳腺组织细胞。对于人类的细胞培养，抑制RANKL同样导致显著的乳腺组织细胞生长和扩散减少。

此外，RANKL和RANK在人类BRCA突变携带者的癌前病变及乳腺癌组织中高度表达。科学家们对23000余名妇女进行检测，发现RANK基因突变在携带BRCA1和BRCA2基因突变的女性中，诱发乳腺癌的风险更高。因此，在遗传性乳腺癌中，RANKL/RANK可制约祖细胞扩增与肿瘤发生。

这些结果对BRCA1突变的患者预防可能发生的乳腺癌提供了一系列可行策略。“我们的发现是如此令人兴奋，因为已经有一个获批的抗RANKL药物“Denosumab（迪诺塞麦）”。这是副作用很少的一种抗体，能与RANKL紧密结合，从而抑制其活性。基于我们的发现，已获批药物迪诺塞麦或其它能够阻断RANKL/RANK的未来的药物，可以对BRCA突变携带者做乳腺癌预防，” Verena Sigl解释到。

马里兰大学医学院的科学家们已经在小鼠身上尝试了RANKL阻断药物的预防性应用。携带BRCA1突变的动物分为两组：对照组—产生了多种早期乳腺癌病变；实验组—在一个较长的观察期乳腺组织中几乎没有恶性变化。现在需要谨慎的III期临床试验以确认在人类的疗效。

意义

今后，任何已检测为BRCA1突变阳性的女性可以服用RANKL抑制剂作为预防措施，可大大减少患乳腺癌的风险。Josef Penninger还说：“这项工作是许多科学家为了一个远大的目标—预防乳腺癌而进行国际合作的一个很好的例子。癌症预防是当今医学面临的一个关键问题。我们还发现，RANKL/RANK与性激素驱动的乳腺癌密切相关。如果发现的机制确实在高风险乳腺癌患者的预防中有效，则可能是被用于常规预防乳腺癌。乳腺癌预防之门现在已经打开，且很快可以被测试。”

责任编辑：king

源自Cell Res (2016): 1-14. RANKL/RANK control Brca1 mutation-driven mammary tumors.

乳腺癌基因预防可以实现？第一个通过阻断骨基因RANKL/RANK的 药物来预防乳腺癌

乳腺癌基因预防可以实现？第一个通过阻断骨基因RANKL/RANK的药物来预防乳腺癌