近日，《柳叶刀·血液学》同期发表了两项重要III期临床研究（GEM-2017FIT和EMN20），聚焦卡非佐米联合来那度胺和地塞米松（KRd）方案以及KRd联合抗CD38单抗（达雷妥尤单抗，Dara）方案在老年Fit和中等Fit不可移植的新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）患者中的疗效与安全性。两项研究结果分别显示KRd方案较Rd方案，KRd方案较VMP序贯Rd方案可显著提高微小残留病（MRD）阴性率，并改善无进展生存期（PFS），同时GEM-2017FIT研究中显示KRd方案联合Dara较硼替佐米、美法仑和泼尼松（VMP）序贯Rd方案MRD阴性率和PFS显著改善。
研究概览：两项III期试验的设计特点
GEM-2017FIT研究由西班牙骨髓瘤小组开展，纳入了462例65~80岁的FIT患者，随机分配至VMP9-Rd9组、KRd组或Dara-KRd组（研究设计见图1）。主要终点为18个诱导周期后的MRD阴性率（灵敏度10-5）。
EMN20研究由欧洲骨髓瘤网络EMN主导，比较了KRd与Rd方案在82例不可移植NDMM患者中的疗效（研究设计见图2）。尽管因Dara-Rd成为新标准疗法而提前终止，该研究仍提供了重要数据。
图1. GEM-2017FIT研究设计
图2. EMN20研究设计
疗效结果：KRd方案显著提升深度缓解和PFS
在GEM-2017FIT研究中，在意向性治疗（ITT）人群中，KRd组和Dara-KRd组的18 个周期后MRD阴性率（10-5）显著高于VMP9-Rd9组（54% 和61% vs 27%），KRd组对比VMP9-Rd9组MRD阴性率比值比（OR）为1.73（95% CI 1.39–2.16），P<0.0001；Dara-KRd组对比VMP9-Rd9组MRD阴性率OR为2.03（95% CI 1.61–2.57），P<0.0001；优势在所有预设亚组中均保持一致，包括高龄（≥75岁）和高危细胞遗传学异常患者。研究仍在进行中，患者正在接受巩固和维持治疗，KRd组和Dara-KRd组30个月PFS率显著高于VMP9–Rd9组（83%和79% vs 73%）。
EMN20研究显示相似的优势：KRd组2年MRD阴性率（10-5灵敏度）达60%，而Rd组为0%（P<0.0001）；中位PFS在KRd组未达到（2年PFS率为81%），显著优于Rd组的20.9个月（HR=0.24，P=0.00084）。
安全性分析：KRd方案中性粒细胞减少和PN发生率低，CVAE可控可管理
在GEM-2017FIT研究中，KRd组的3~4级中性粒细胞减少发生率（24%）低于VMP9-Rd9组（40%）和D-KRd组（41%），3~4级感染在VMP 9–Rd 9组、KRd组和Dara-KRd组中分别发生19例（12%）、23例（15%）和25例（16%）。KRd组和Dara-KRd组均未观察到3~4级周围神经病变发生。3~4级心血管不良事件在VMP 9–Rd 9组中报告8例（5%），KRd组16例（10%），Dara-KRd组21例（14%）。
EMN20研究中，KRd组3~4级中性粒细胞减少发生率为22%，3~4级感染发生率为9.7%，3~4级PN发生率仅为2%，3~4级心血管不良事件发生率为7%，通过基线评估和用药期间监测，心血管不良事件风险得以控制。
专家点评
FIT和中等FIT患者不可移植NDMM患者的治疗选择
ASCT作为一种重要的治疗手段，在适合移植的NDMM患者治疗中发挥着关键作用。然而，并不是所有患者均适合接受ASCT，且在中国，ASCT的接受度较低，其临床应用率远远低于欧美发达国家。尽管近年来针对不适合或不打算接受移植的NDMM患者的治疗取得了许多进展，但大多数患者仍然会复发。因此，不适合移植NDMM患者的初始治疗非常重要，对于FIT和中等FIT不适合移植的NDMM患者来说治疗目标仍是获得深度且持久的缓解。不适合移植患者现有治疗选择以三药为主，KRd方案在三药的治疗方案中展示出较高的MRD（10-5）阴性率（EMN20研究KRd治疗2年后的MRD阴性率为60%，GEM-2017FIT研究中KRd治疗9个周期MRD阴性率即可达到51.9%，研究主要终点18个周期MRD阴性率为53.9%）；包含PI的四药方案可实现更深MRD缓解，GEM-2017FIT研究中Dara-KRd治疗9个周期MRD阴性率和18个周期MRD阴性率均为61.4%；KRd方案在两项研究中的中位PFS均未达到，在EMN20研究中该方案2年PFS率为81%，在GEM-2017FIT研究中该方案30个月PFS率为83%（表1）。
表1. 不可移植NDMM患者三药和四药方案治疗疗效汇总
衰弱评估：个体化治疗选择的重要依据
GEM-2017FIT研究采用GAH评分（评分表如表2所示）进行衰弱评估。结果显示，GAH评分<20的Fit患者从Dara-KRd方案中获益最大，而GAH评分≥20的患者则更适合KRd方案。这提示应将衰弱评估纳入治疗决策，实现个体化治疗。
表2. 血液学老年评估量表（GAH）
综上所述，KRd方案在FIT和中等FIT不可移植NDMM患者治疗中展现出显著优势，为患者带来更高的MRD阴性率，而MRD阴性是实现深度缓解、获得更长生存的关键指标之一。同时，KRd或者KRd联合CD38单抗方案具有可控的安全性，通过基线评估和治疗过程中动态监测可实现有效管理。随着MRD评估指南的不断完善和个体化治疗理念的深入，以KRd为基础的方案有望成为不适合移植NDMM患者的重要治疗选择之一，为合适患者带来长期生存获益。
专家简历
南方医科大学南方医院血液科副主任，淋巴瘤和浆细胞疾病亚专科主任
中华医学会血液学分会浆细胞疾病学组 委员
中国医师协会血液科医师分会多发性骨髓瘤专业委员会 委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会骨髓瘤与浆细胞疾病学组 委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会少见浆细胞疾病协作组 副组长
中国老年医学学会血液学分会多发性骨髓瘤学术工作委员会 委员
广东省医学会血液学分会 委员
广州抗癌协会罕见肿瘤专业委员会 候任主委
广东省惰性淋巴瘤工作组 组长
BLOOD杂志中文版 青年编委
南方医科大学南方医院血液科
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员
中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会委员
中国免疫学会血液免疫专业委员会委员
广东省医学会血液学分会委员
广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员
广东省免疫学会血液免疫专业委员会副主任委员
广东省肿瘤康复学会血液学分会常务委员
广东省医学教育协会血液病专业委员会常务委员
目前主要从事淋巴瘤和多发性骨髓瘤的临床和基础研究工作
1.Mateos MV, Paiva B, Cedena MT, et al. Induction therapy with bortezomib, melphalan, and prednisone followed by lenalidomide and dexamethasone versus carfilzomib, lenalidomide, and dexamethasone with or without daratumumab in older, fit patients with newly diagnosed multiple myeloma （GEM-2017FIT）: a phase 3, open-label, multicentre, randomised clinical trial. Lancet Haematol 2025;12（8）:e588-e598. DOI: 10.1016/S2352-3026（25）00143-7.
2.Bringhen S, Cani L, Antonioli E, et al. Carfilzomib-lenalidomide-dexamethasone versus lenalidomide-dexamethasone in patients with newly diagnosed myeloma ineligible for autologous stem-cell transplantation （EMN20）: a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet Haematol 2025;12（8）:e621-e634. DOI: 10.1016/S2352-3026（25）00162-0.
3.Facon T, Dimopoulos MA, Leleu XP, et al. Isatuximab, Bortezomib, Lenalidomide, and Dexamethasone for Multiple Myeloma. N Engl J Med 2024;391（17）:1597-1609. DOI: 10.1056/NEJMoa2400712.
4.Mateos MV, Cavo M, Blade J, et al. Overall survival with daratumumab, bortezomib, melphalan, and prednisone in newly diagnosed multiple myeloma （ALCYONE）: a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet 2020;395（10218）:132-141. DOI: 10.1016/S0140-6736（19）32956-3.
5.Facon T, Venner CP, Bahlis NJ, et al. Oral ixazomib, lenalidomide, and dexamethasone for transplant-ineligible patients with newly diagnosed multiple myeloma. Blood 2021;137（26）:3616-3628. DOI: 10.1182/blood.2020008787.
6.Facon T, Kumar SK, Plesner T, et al. Daratumumab, lenalidomide, and dexamethasone versus lenalidomide and dexamethasone alone in newly diagnosed multiple myeloma （MAIA）: overall survival results from a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2021;22（11）:1582-1596. DOI: 10.1016/S1470-2045（21）00466-6.
7.Leleu X, Hulin C, Lambert J, et al. Isatuximab, lenalidomide, dexamethasone and bortezomib in transplant-ineligible multiple myeloma: the randomized phase 3 BENEFIT trial. Nat Med 2024;30（8）:2235-2241. DOI: 10.1038/s41591-024-03050-2.
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