在高危多发性骨髓瘤（MM）领域，尽管近年来诊疗技术不断进步，但因其复杂的病理生物学机制、侵袭性的疾病进程及相对不佳的预后，仍是临床诊疗的重点与难点。为深入剖析该领域的最新突破与未来方向在本次会议现场，【肿瘤资讯】特别邀请到哈佛医学院Dana-Farber癌症研究院Paul Richardson教授，围绕高危MM的生物学驱动机制突破、个体化治疗的核心考量，以及“功能性治愈”目标下的未来治疗范式选择三大关键议题展开深度分享，为临床实践与科研探索提供权威参考。
高危MM的驱动机制突破与治疗范式变革
Paul Richardson教授：MM的病理生物学机制极为复杂，其发生与发展背后存在多种遗传学事件——而对这些事件的深入理解，正帮助我们逐步厘清疾病的演进路径，尤其是从相对孤立的高危染色体异常，到如今被我们明确界定的“双打击”和“三打击”MM的发展过程。
目前，我们对高危MM患者的定义已更为精准：这类患者通常存在del(17p)、p53基因突变及del(1p)，若同时出现其中两种异常（即所谓的“双等位基因疾病”），则风险等级会显著升高；此外，存在两种或两种以上t(4,14)、t(14,16)、t(14,20)易位，或1q增益/扩增，叠加del(1p)（需为野生型或单等位基因状态），也属于高危范畴；而“中危”则特指仅存在单一t(4,14)、t(14,20)易位或1q扩增的情况。可以说，如今我们对高危MM的生物学特征认知，已远比过去更为深入。
在高危细胞遗传学特征中，del(17p)的生物学意义尤为典型。它会对细胞周期产生深远影响，导致抑癌基因TP53失调——这一基因的异常会直接影响p53蛋白的表达，进而在DNA损伤、骨髓瘤细胞增殖活跃的情况下，干扰细胞周期调控与细胞存活机制。因此，当MM中出现TP53失调时，必然会引发极具侵袭性的病理生物学表现。需要特别指出的是，这类患者在初诊时占比相对较低，约6%的患者携带TP53突变并伴有“双打击”特征，被归为极高危人群。2021 年相关学者在Blood杂志发表的研究，便清晰印证了这一群体的临床特征。
从预后数据来看，携带del(17p)且合并p53突变的患者，中位生存期约为36个月；而无此类异常的患者，生存期可延长近5倍。在无进展生存期（PFS）方面，del(17p)合并p53突变患者的中位PFS仅18个月。这些数据一致表明，del(17p)是判断MM预后的关键信号。
除del(17p)突变外，其他高危细胞遗传学异常也不容忽视，其中免疫球蛋白重链（IGH）基因易位家族是另一大核心问题。这类易位涉及IGH基因座，其相关基因的异常激活与MM的发病机制、耐药性、抗凋亡特性及增殖能力密切相关，典型表现为14号染色体与多种其他染色体的易位，具体包括：
t(4,14)易位：涉及FGFR3和MMSET基因，是临床中尤为重要的一类易位，在初诊骨髓瘤患者中占比约15%，且与不良预后相关。不过研究发现，这类患者可能对蛋白酶体抑制剂（PIs）反应更佳，同时也能从移植治疗中获益——这一结论最初在TERMINATION试验中得到验证，后续MIDAS试验也进一步确认了其有效性。
t(14,16)易位：与MAF和CYLD基因相关，会导致CCND2基因上调，在初诊患者中占比约5%，同样提示预后不良。
t(14,20)易位：较为罕见，在初诊骨髓瘤患者中占比不足1%，但会伴随独特的突变特征；且随着时间推移，尤其是在接受高剂量美法仑治疗后复发的患者中，这种突变特征可能会进一步加剧。
最后，我还想谈谈t(4,14)易位——这类易位虽涉及14号染色体，却呈现出更为复杂的临床意义。它与CCND1基因易位相关，会导致周期蛋白D1（Cyclin D1）生成增加、BCL-2高表达，在初诊患者中占比高达20%。一方面，它可能与浆细胞白血病相关；另一方面，在部分情况下又可能提示相对良好的预后。例如在MIDAS试验中，t(4,14)易位亚组患者的微小残留病（MRD）阴性率达标时间更长，且其预后意义与主流患者群体存在明显差异。
由此可见，高危MM的生物学机制复杂且仍在不断探索中，涉及多种动态变化的因素。其中，del(1p)与1q增益/扩增也是近年来备受关注的热点：1q增益/扩增在初诊患者中占比达40%，由1号染色体长臂的多拷贝导致，且随着拷贝数增加，患者预后会逐步恶化，该区域（尤其是1q21）包含多个关键致病基因；del(1p)则在初诊患者中占比约25%，如前所述，其与不良预后直接相关。
若多种高危染色体异常同时出现（即“双打击”MM），患者预后会显著变差。2024 年，中国一个研究团队在Cancer杂志发表的中国真实世界研究便证实了这一点——存在两种或两种以上高危染色体异常的MM患者，同样表现出不良预后，这一数据对临床实践具有重要参考价值。
高危多发性骨髓瘤个体化治疗：疗效与安全性的核心考量
Paul Richardson教授：在制定高危MM患者的个体化治疗方案时，需要综合多维度因素权衡，既要追求深度疗效，也要严格控制毒性反应，我认为有几个核心要点值得重点探讨。
首先，精准的风险分层是制定方案的前提，而新型技术正为风险定义提供更丰富的维度——比如GEP70（70基因表达谱）和Sky92（92基因检测），这类工具让我们意识到“对疾病了解越多，越能发现待探索的空间”。但更重要的是，我们需要一套能可靠应用的分期系统，将患者的基因图谱与临床特征结合起来综合评估。这里不得不提到分期系统的演进：2005年推出的初始国际分期系统（ISS）是基础，2015年在此之上更新的修订版ISS（R-ISS）进一步优化了分层能力，而2022年推出的第二代修订 ISS（R2-ISS）是我个人尤为认可的工具。它本质上是一个包含4个风险等级的评分系统，在原始ISS特征的基础上，整合了乳酸脱氢酶（LDH）水平和异常细胞遗传学特征，形成了一套复合评估体系。
R2-ISS的数据源来自2005年至2016年期间16项临床试验中10,800余例初诊MM患者的稳健分析，覆盖了新型治疗时代的11年历程，最终基于1q异常等6个参数构建了四期评分系统——它能帮助我们更清晰地判断患者的风险等级，为后续治疗选择提供关键参考。我们已在多个场景中验证了其价值，比如在DEMINATION等移植相关研究中，对比R2-ISS与传统ISS的分层结果，能观察到极具临床意义的趋势差异。
其次，治疗方案的选择需紧扣“高危疾病需强化治疗”的原则，而四联方案的价值已在临床研究中得到明确验证。以PERSEUS试验为例，该研究虽以移植为核心设计，但纳入了达雷妥尤单抗联合RVD（来那度胺、硼替佐米、地塞米松，即D-RVD）这一全新四联方案。结果显示，无论在RVD组还是D-RVD组，疾病分期较高的患者均出现更多的PFS事件；但值得关注的是，在所有风险亚组中，四联方案相比传统方案均能带来相似幅度的PFS获益——这直接证明了四联方案在高危患者中的必要性。
因此，对初诊高危患者而言，初始治疗阶段采用四联方案是“必需选择”，这类强化四联方案都应作为初始治疗的核心选项。同时，全球多个临床研究团队也在探索更复杂的联合策略，其中不乏极具参考价值的成果，比如欧洲团队开展的“艾沙妥昔单抗（Isa）联合KRD（Isa-KRD）”研究，以及将CD38单克隆抗体纳入高危患者维持治疗的探索；而在所有高危相关研究中，由Martin Kaiser博士牵头的 OPTIMUM（又称Myeloma UK nine）试验，是我认为最具启示性的研究之一。
OPTIMUM试验的初步数据于2024年12月在美国血液学会（ASH）年会上公布，其治疗策略设计极具巧思：初始阶段采用D-RVD并整合环磷酰胺（Dara-CVRd），后续仅进行1次自体造血干细胞移植，移植后以D-RVD方案巩固治疗，最终以达雷妥尤单抗联合硼替佐米维持。该试验纳入了100余例高危MM患者——其中53%为“双打击”患者，近80%经Sky92/GEP70检测判定为高危，属于真正意义上的“极高危人群”。
从研究结果来看，该方案的疗效与安全性平衡得尤为出色：中位随访40个月时，患者30个月PFS率达77%，30个月总生存（OS）率达84%；更关键的是，对比同期针对极高危患者的研究，OPTIMUM研究方案的优势极为显著——其5年PFS率为61.4%，风险比（HR）低至 0.325；5年OS率为71%，HR为0.467。这样的差异充分说明，通过“诱导治疗强化→移植巩固→精准维持”的全程策略优化，能为高危患者带来突破性获益。同时需要强调的是，该方案的不良事件（AE）谱可控，未出现超出预期的毒性反应，这正是“疗效-毒性平衡”的理想状态。
综上，在为高危MM患者制定个体化方案时，核心逻辑是“以精准分层为基础，以强化四联方案为核心，以全程管理为保障”——从初始诱导到后续巩固、维持，每一个阶段都需紧扣患者的风险特征调整策略，唯有如此，才能在控制毒性的前提下，最大限度提升患者的长期生存获益。
迈向功能性治愈：早期强化清除与持久免疫监视的路径选择
Paul Richardson教授：关于高危MM未来治疗范式的选择——是倾向于早期多机制强化治疗以最大化清除肿瘤，还是依靠CAR-T细胞治疗等手段通过持久免疫监测控制残留病灶，我认为答案并非非此即彼，而是需要结合疾病特征、患者个体情况及治疗手段的优势，形成 “精准分层下的多元整合策略”。以下从几个核心维度展开分析：
首先，针对不同高危亚组的“靶向强化”是基础，部分新型药物已展现出对特定高危特征的独特疗效，为早期肿瘤清除提供了更精准的选择。例如对于1q扩增的高危患者，艾沙妥昔单抗可能具有特殊价值：其主要通过补体介导的杀伤机制发挥作用，而1q扩增的MM细胞会共表达CD55和CD41——这两种分子虽可能调节CD38单抗的补体杀伤效应，但艾沙妥昔单抗在这类患者中仍显示出明确活性，有望成为该亚组“功能性治愈”探索中的关键药物。
再如针对del(17p)缺失（伴TP53突变）这一极高危特征，肽药物偶联物（PDC）melphalan flufenamide（简称 melphalan）带来了新突破。它与传统美法仑的作用机制截然不同，能同时靶向线粒体DNA与核DNA；在患者来源的样本实验中，无论是暴露于该药物的患者，还是未暴露但携带del(17p)/TP53 突变的患者，其体外敏感性数据都十分显著。临床中，美法仑不仅对del(17p)患者有效，对髓外病变（EMD）患者也有活性，这为这类高危亚组提供了“以美法仑为基础”的强化治疗思路。
此外，针对BCL2异常这一高危特征，维奈克拉及新一代BCL2抑制剂已展现出明确潜力；而XPO1抑制剂（如口服药物塞利尼索）对del(17p)患者的适配性尤为突出，因其作用机制与TP53失调控的病理生物学高度契合，成为该亚组治疗的重要补充。
其次，免疫治疗平台的“全程整合”是控制残留病灶、迈向“功能性治愈”的关键，尤其在CAR-T细胞治疗与新型免疫调节剂的联合应用上，已呈现出广阔前景。CAR-T细胞治疗在高危患者中的确能提供持久的免疫监测效应，但不能将其视为“单一解决方案”——更理想的模式是将其与其他免疫机制药物协同使用。例如，来那度胺类似物Mezigdomide具有巨大潜力，它不仅能单独发挥作用，还可与细胞治疗、T细胞衔接器等其他免疫策略整合，为不同治疗阶段（初始治疗或复发难治阶段）提供“量身定制”的方案，进一步强化免疫清除残留病灶的能力。
同时，抗体药物偶联物（ADC）也在丰富免疫治疗的选择，如BCMA靶向ADC药物Belantamab mafodotin，为高危患者的免疫靶向治疗提供了新平台；而双特异性抗体在BCMA等靶点的探索，也为“持久免疫监视”增添了更多可能性。
再者，“分层治疗”是平衡“强化清除”与“安全耐受”的核心原则——并非所有高危患者都适合同等强度的治疗，需结合患者的虚弱状态、免疫功能等个体因素调整策略。对于身体状态较好、无明显虚弱的高危患者，可探索“五联方案”等极致强化策略：例如在四联方案基础上，引入BCMA靶向双抗、ADC或CAR-T等疗法，通过多机制协同最大化肿瘤清除效果。
但对于老年、虚弱或免疫功能较差的高危患者，“低强度高效方案”更具临床价值。例如我们团队牵头开展的RVD-Light（来那度胺、硼替佐米、地塞米松减量方案）及“改良RVD联合单抗”方案，在虚弱人群中已证实能降低不良事件风险，同时保证疗效；而美法仑这类药物，也可作为虚弱患者del(17p)亚组的理想巩固治疗选择，避免过度治疗带来的毒性。
最后，“全程管理”理念需贯穿治疗始终，从初始诱导到复发后的挽救治疗，每一步都需围绕“功能性治愈”目标动态调整。初始治疗阶段，需通过MRD监测评估肿瘤清除效果——若MRD持续阳性或对强化治疗反应不佳，可及时引入CAR-T、双抗等免疫治疗手段，推动MRD向阴性转化；复发阶段，针对EMD这类难治性高危特征，美法仑、Mezigdomide等药物已显示出活性，可作为挽救治疗的重要选择；而对于CAR-T治疗失败的患者，也需提前规划后续方案，例如Mezigdomide联合曲美替尼（MEK抑制剂）或他泽司他（EZH2抑制剂）的组合：在临床探索中，Mezigdomide+曲美替尼对既往接受过细胞治疗的患者，客观缓解率（ORR）达75%；Mezigdomide+他泽司他对TCR重定向治疗后患者的ORR也达50%，为这类“超高危”患者提供了补救方向。
总结而言，高危MM的“功能性治愈”不会依赖单一范式，而是“靶向强化诱导+免疫监测控制+分层动态调整”的有机结合：通过新型药物针对特定高危特征实现早期精准清除，借助免疫治疗平台控制残留病灶，再根据患者个体情况（如虚弱状态、免疫功能、MRD变化）动态优化方案。未来，随着对疾病机制的深入探索及更多新型药物的上市，这种“多元整合、全程管理”的策略，将为更多高危患者带来“功能性治愈”的希望。
排版编辑：mathilda
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