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周振海教授：泽布替尼联合Zandelisib在复发难治淋巴瘤中展现协同疗效，双通路抑制或成未来方向

10月14日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

B细胞受体（BCR）信号通路在多种B细胞恶性肿瘤的发生发展中起着关键作用。BTK和PI3Kδ是BCR信号通路中的关键激酶，对B细胞的激活、增殖和存活至关重要。临床前研究显示，双通路抑制可能具有协同抗肿瘤作用，但既往联合方案常因毒性限制而难以推进。近期一项Ⅰb期研究评估了新一代BTK抑制剂泽布替尼联合PI3Kδ抑制剂Zandelisib在复发/难治性B细胞淋巴瘤中的疗效与安全性，结果显示联合方案在滤泡性淋巴瘤（FL）和套细胞淋巴瘤（MCL）中均呈现高缓解率，且安全性可控。【肿瘤资讯】特整理该研究结果，并邀请中山大学附属第一医院周振海教授进行点评。

协同抑制双通路，泽布替尼联合Zandelisib在FL与MCL中均获高缓解

这是一项多中心、开放标签的Ⅰb期临床试验（NCT02914938），旨在探索泽布替尼与Zandelisib联合治疗复发/难治性B细胞恶性肿瘤的剂量、安全性与初步疗效。研究分为剂量探索阶段和疾病扩展队列阶段，最终推荐剂量为泽布替尼80mg每日两次持续给药，Zandelisib 60mg每日一次，每28天周期中用药7天（间歇给药）。主要研究终点为剂量限制性毒性（DLT）、安全性和耐受性；次要终点包括客观缓解率（ORR）、完全缓解（CR）率、缓解持续时间（DOR）和无进展生存期（PFS）。

共纳入63例患者，其中FL 31例，MCL 19例。患者中位年龄67岁，62%为男性，FL患者中，71%在初始化疗免疫治疗后24个月内进展（POD24）；MCL患者中，47%出现POD24。中位既往治疗线数为2。

研究结果显示，FL患者中，ORR为87%（27/31），CR率为33%（10/31）；MCL患者中，ORR为74%（14/19），CR率为47%（9/19）。在可评估的患者中，FL和MCL患者的肿瘤缩小率分别为97%和95%。中位DOR和PFS尚未达到。1年DOR估计值为FL患者82.2%，MCL患者67.5%；1年PFS估计值为FL患者72.3%，MCL患者56.3%。

安全性方面，在50例患者中，最常见的不良事件为中性粒细胞减少症（35%）、腹泻（33%）、血小板减少症（32%）、贫血（27%）和肌酐升高（25%）。3级及以上不良事件中，中性粒细胞减少症发生率为20%，未观察到4级不良事件。3例患者因不良事件停药，包括药物反应伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状（DRESS）综合征、发热性中性粒细胞减少症和4级中性粒细胞减少症。

总体而言，泽布替尼联合Zandelisib在复发/难治性FL和MCL患者中展现出良好的耐受性和显著的疗效，ORR和CR率较高，且未观察到额外的毒性。这些数据支持该联合方案在B细胞恶性肿瘤治疗中的进一步开发。

专家点评

周振海教授：这项研究为B细胞淋巴瘤的双靶点联合治疗提供了重要探索。泽布替尼与Zandelisib的联合使用，在FL和MCL两类疾病中均显示出较高的ORR，尤其是对既往治疗失败的患者仍能取得如此疗效，提示双通路抑制确实具有一定的协同作用。

值得关注的是，该研究采用了Zandelisib的间歇给药策略，从第一周期开始即实施，有效降低了传统PI3Kδ抑制剂常见的免疫相关毒性，如严重腹泻、肝酶升高等，这使得联合用药的耐受性显著优于以往同类方案。尽管研究因药物开发策略调整而提前终止，未能完成长期随访，但其初步结果已显示出这一联合策略的潜力和安全性优势。

未来，对于多重耐药或高危淋巴瘤患者，基于泽布替尼的双靶点联合方案或可作为重要治疗选择之一。我们也期待更多机制探索和临床研究，进一步优化给药策略、筛选获益人群，推动淋巴瘤精准治疗的发展。

周振海

主任医师

中山大学附属第一医院血液内科副主任
博士生导师
广东省医师协会血液科医师分会副主任委员
广东省抗癌协会血液肿瘤专委会副主任委员

参考文献

Soumerai JD, Diefenbach CS, Jagadeesh D, et al. Safety and efficacy of zandelisib plus zanubrutinib in previously treated follicular and mantle cell lymphomas. Br J Haematol. 2024;204(5):1762-1770. doi:10.1111/bjh.19419

责任编辑：肿瘤资讯-Mathilda
排版编辑：肿瘤资讯-Fu