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TOPTALK：Anwaar Saeed教授解读STELLAR-303研究——pMMR mCRC免疫治疗新里程碑

10月29日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在2025年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上，STELLAR-303研究作为一项重磅LBA公布，并同步发表于医学顶刊《柳叶刀》（The Lancet），引发领域广泛关注。这是首个在化疗难治性、非微卫星高度不稳定性（non-MSI-H）或错配修复功能完整（pMMR）的转移性结直肠癌（mCRC）患者中，证实免疫联合治疗能带来总生存期（OS）显著获益的III期临床试验。【肿瘤资讯】非常荣幸在现场采访了STELLAR-303研究的口头汇报专家匹兹堡大学医学中心（UPMC）希尔曼癌症中心消化道肿瘤科Anwaar Saeed教授，并对这项研究进行深度解读。

Anwaar Saeed教授

匹兹堡大学医学中心希尔曼癌症中心消化道肿瘤科副教授兼科主任
Saeed博士的临床研究重点在于消化道恶性肿瘤的药物开发性治疗及免疫调节策略，尤其聚焦于胃癌、食管癌、肝细胞癌和结直肠癌等疾病，以及高风险消化道肿瘤人群中的免疫预防研究。
曾多次获得学术奖项，发表了超过300篇经同行评审的论文、会议摘要及书籍章节，并主持了40余项临床试验，其中包括多项以免疫调节方案为核心的研究者发起试验。
现任美国国家癌症研究所（NCI）消化道肿瘤指导委员会食管胃癌工作组成员，同时担任NSABP基金会结直肠癌委员会副主席。
近期，Saeed博士被授予希尔曼创新癌症研究高级研究员称号。

Q1：Saeed教授，祝贺STELLAR-303研究在ESMO大会上被选为LBA公布，能否请您介绍一下这项研究的设计以及核心发现？

Anwaar Saeed教授：STELLAR-303是首个在非MSI-H/dMMR这一庞大mCRC患者群体中显示出OS获益的III期免疫疗法试验。这项全球性III期试验的设计基于充满前景的临床前和早期临床数据。Zanzalintinib是一种差异化的新一代多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），靶向TAM激酶、MET和VEGFR。临床前研究及早期的临床试验，如CAMILLA研究和STELLAR-001研究均显示，Zanzalintinib与免疫检查点抑制剂联用具有协同活性和可控的安全性，这促成了本项III期研究的开展。

研究设计：STELLAR-303是一项全球III期试验，入组了既往至少接受过2线化疗方案、化疗难治的非MSI-H/dMMR mCRC患者。患者被1:1随机分配，分别接受Zanzalintinib联合阿替利珠单抗治疗，或标准治疗瑞戈非尼。研究设置了双重主要终点：意向治疗（ITT）人群的OS，以及无肝转移患者亚组的OS。

核心发现：研究成功达到了主要终点ITT人群的OS。与瑞戈非尼组相比，Zanzalintinib联合阿替利珠单抗组的中位OS为10.9个月，瑞戈非尼组为9.4个月，显著降低了20%的死亡风险（分层HR=0.80; P=0.0045）。重要的是，我们看到Kaplan-Meier生存曲线早期就出现了明显且持续的分离，并且获益持续存在。24个月OS率方面，联合治疗组为20%，而瑞戈非尼组为10%。在对无肝转移亚组的期中分析中，我们同样观察到OS的改善趋势，联合治疗组的中位OS达到15.9个月，瑞戈非尼组为12.8个月（HR=0.79）。通过森林图分析，我们在所有关键亚组中都观察到了一致的获益趋势，无论患者是否存在肝转移、是否存在RAS突变。值得注意的是，研究中约有80%的患者既往接受过VEGF靶向治疗，但这种既往治疗并未削弱联合方案带来的获益。

Q2：STELLAR-303研究表明，Zanzalintinib联合阿替利珠单抗，与瑞戈非尼相比，在经治的非MSI-H转移性结直肠癌患者中，显著改善了OS，您认为对于这部分患者群体来说，这将意味着什么？STELLAR-303研究的结果有可能改变指南或临床实践吗？

Anwaar Saeed教授：我认为这项研究的结果非常明确，是能够改变临床实践的。生存曲线从早期就出现了非常清晰的分离，突显了联合治疗相较于标准单药治疗的显著获益。对我而言，这是一项改变临床实践的研究。它为这一化疗难治且亟需新型疗法的患者群体，引入了一种全新的、基于免疫疗法的“去化疗”组合方案。

并且，这是首个在非MSI-H/pMMR这一庞大患者群体中，显示出阳性、显著生存优势的III期免疫疗法试验，作为一项达到了OS主要终点的III期全球关键试验，它本身就是改变临床实践的。

Q3：“TKI+免疫”的联合治疗是当前肿瘤领域的热点方向。您认为STELLAR-303研究的结果将如何影响mCRC治疗领域的整体格局？它是否可能为这一疾病领域，开辟一个全新的、有前景的治疗方向？您团队下一步计划是什么？

Anwaar Saeed教授：我坚信，STELLAR-303的研究结果正在为mCRC领域开启一个免疫联合治疗的新时代，尤其是在pMMR这个患者群体中。这只是众多后续步骤的第一步。未来我们将探索该组合（或许还会联合其他新型免疫调节剂）在后线或更前线的应用。我们有理由相信，将这种联合方案移至更早的治疗线或更早的疾病阶段（如新辅助或辅助治疗），可能会因为更好的肿瘤生物学特性和更具免疫接受性的微环境而带来更好的结局。

下一步计划：我们团队目前正重点关注无肝转移亚组的最终OS分析结果。同时，我们也在积极地进行“头脑风暴”，构思如何将该联合方案探索性地应用于mCRC的更前线治疗，以及更早期的疾病阶段中。鉴于这是一种去化疗的联合方案，我们也在考虑是否可能在该双药组合的基础上加入新的免疫调节剂，以期获得更好的疗效。

责任编辑：肿瘤资讯-Skye
排版编辑：肿瘤资讯-Skye

10月29日

王尚凯

封丘县人民医院 | 皮肤科

非微卫星高度不稳定性（non-MSI-H）或错配修复功能完整（pMMR）的转移性结直肠癌（mCRC

10月29日

毛玉英

平遥兴康医院 | 肿瘤内科

感谢分享受益匪浅

10月29日

张彦

唐山市妇幼保健院 | 妇科

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