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突破和革新：吉瑞替尼引领FLT3突变AML靶向治疗从“挽救”到“全程”策略升级

10月29日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

FLT3突变是急性髓系白血病（AML）最常见的基因突变之一，显著影响患者预后。近年来，随着靶向治疗的进展，FLT3抑制剂的应用彻底改变了FLT3突变AML患者的治疗现状。吉瑞替尼作为一种强效FLT3抑制剂，凭借其在临床研究中的卓越表现，已于2025年1月获中国药品监督管理局（NMPA）批准用于治疗FLT3突变复发或难治性AML，成为中国首个获批用于该类患者的靶向治疗药，填补了中国FLT3突变AML患者治疗的空白。目前，吉瑞替尼正积极布局新诊断乃至维持治疗阶段，有望为患者带来全程获益。

AML治疗挑战重重，FLT3突变AML亟需靶向突破

AML 是成人最常见的白血病亚型，病情进展迅速，死亡率较高，约占白血病死亡人数的62%^[1]。尽管近年来血液系统恶性肿瘤的治疗取得显著进展，靶向和免疫治疗药物不断涌现，但AML 患者的总体生存仍然不佳。65 岁以下 AML 患者的 5 年相对生存率约为 45%，且随着患者年龄的增长，5年相对生存率大幅降低^[2]。

在AML患者中，FLT3突变发生率约为30%，包括内部串联重复（ITD）突变和酪氨酸激酶结构域（TKD）突变，其中以FLT3-ITD突变最为常见。与无突变患者相比，FLT3突变的AML患者复发风险更高，预后普遍较差。据文献报道，接受传统化疗的FLT3未突变患者３年存活率为45%~55%，而接受同样治疗的携带ITD型FLT3突变患者3年存活率不足20% ^[3]。因此，研发高效、低毒的靶向药物以改善 FLT3 突变AML患者的预后，一直是血液肿瘤领域未被满足的重大需求。

吉瑞替尼:开启FLT3突变AML靶向治疗新时代

由于FLT3突变是蛋白质编码区中最常见的基因突变，并且与预后不良有关，因此FLT3是AML精准靶向治疗的重要靶点之一。随着FLT3等AML精准靶向治疗的重要靶点被发现，FLT3抑制剂为FLT3突变AML患者带来曙光。

第一代FLT3抑制剂大多是泛靶点多激酶抑制剂，对FLT3缺乏特异性，脱靶效应导致不良反应较高，而且单药疗效不佳，临床应用受限[4]。吉瑞替尼是第二代I型FLT3抑制剂，对两种FLT3突变——FLT3-ITD和FLT3-TKD均有显著抑制作用。在国际多中心、III 期 ADMIRAL 试验中，吉瑞替尼治疗FLT3突变R/R AML患者，展现出良好的疗效和安全性。研究结果显示，相比研究者选择的挽救化疗，吉瑞替尼可显著延长FLT3突变R/R AML患者中位OS（9.3个月 vs 5.6个月），死亡风险降低36%（HR=0.64，95% CI 0.49-0.83，P＜0.001）[5]。

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图. ADMIRAL研究OS曲线

在中国以及其他亚洲国家进行的多中心Ⅲ期COMMODORE研究中，吉瑞替尼亦表现优越。结果显示，与挽救性化疗相比，吉瑞替尼显著延长FLT3突变R/R AML患者中位OS近一倍（9.6 个月 vs. 5.0 个月），死亡风险降低44%（HR 0.566，95% CI: 0.392, 0.818；P= 0.00211）；无事件生存期（EFS）亦显著延长（2.8个月 vs 0.6个月；HR 0.551，95% CI: 0.395, 0.769；P = 0.00004）^[6]。基于该研究结果，吉瑞替尼于2025年1月获中国国家药品监督管理局（NMPA）常规批准，用于FLT3突变的R/R AML成人患者，成为我国首款且目前唯一获批用于R/R AML的FLT3抑制剂。

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图. COMMODORE研究总生存期曲线

不断拓展：从“挽救”到“全程”的策略升级

吉瑞替尼在R/R AML中的卓越表现，正推动其临床探索不断前移，从“挽救”迈向“全程”，覆盖新诊断和维持治疗阶段。

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图. 吉瑞替尼相关研究布局

在新诊断AML治疗领域，多项研究正在探索吉瑞替尼的价值。针对适合强化化疗的FLT3突变AML患者，III期HOVON 156 AML（NCT 04027309）研究和II期PrECOG（NCT03836209）研究探讨了吉瑞替尼与米哚妥林联合化疗的疗效。而对于不适合强化化疗的新诊断FLT3突变AML患者，II期VICEROY（NCT05520567）研究则评估了吉瑞替尼、维奈克拉与阿扎胞苷联合的“三联疗法”的疗效。

在维持治疗领域，吉瑞替尼已展现出令人鼓舞的疗效。多中心、随机、双盲、安慰剂对照 III 期临床试验MORPHO（NCT02997202）研究评估了吉瑞替尼在FLT3/ITD 突变AML患者异基因造血干细胞移植后维持治疗的疗效。结果显示，虽然两组RFS无显著统计学差异，但在移植前或移植后检测到微小残留病（MRD）的FLT3-ITD AML患者中，吉瑞替尼可带来无复发生存期（RFS）获益（HR 0.515；95% CI，0.316-0.838；P = 0.0065）^[7]。对于未接受造血干细胞移植的FLT3-ITD突变AML患者，II期GOSSAMER（NCT02927262）研究显示，吉瑞替尼用于化疗后维持治疗相比安慰剂显示出RFS数值改善趋势且耐受性良好^[8]。

总结

吉瑞替尼凭借其在 R/R FLT3 突变型 AML 中的确凿疗效，已成为该领域挽救治疗的重要选择。而且，在新诊断和维持治疗等领域的积极布局，吉瑞替尼正在推动 AML 治疗策略从单纯的“挽救”走向更具前瞻性的“全程管理”。期待未来随着更多研究结果的公布，吉瑞替尼可为FLT3突变AML患者带来更优的预后，惠及更多患者。

参考文献

1. Palmieri R, et al. Navigating acute myeloid leukemia towards better outcomes: Treatment pathways and challenges for patients ineligible for intensive chemotherapy. Blood Rev. 2025 Aug;73:101288.
2. Megan Wiese, et al. Unmet Clinical Needs and Economic Burden of Disease in the Treatment Landscape of Acute Myeloid LeukemiaAm J Manag Care. 2018;24:-S0.
3. 朱文婷，白秋江. FLT3 ITD突变型急性髓性白血病的靶向治疗药物吉列替尼. 中国药业，2020,29（3）：74-77
4. Naval Daver, et al. FLT3 mutated acute myeloid leukemia: 2021 treatment algorithm. Blood Cancer Journal volume 11, Article number: 104 (2021)
5. Perl AE, et al. Gilteritinib or Chemotherapy for Relapsed or Refractory FLT3-Mutated AML. N Engl J Med. 2019 Oct 31;381(18):1728-1740.
6. Wang J, et al. Phase 3 study of gilteritinib versus salvage chemotherapy in predominantly Asian patients with relapsed/refractory FLT3-mutated acute myeloid leukemia. Leukemia. 2024 Nov;38(11):2410-2418.
7. Levis MJ, etal. Gilteritinib as Post-Transplant Maintenance for AML With Internal Tandem Duplication Mutation of FLT3. J Clin Oncol. 2024 May 20;42(15):1766-1775.
8. Gyan E, et al. Maintenance therapy with the FMS-like tyrosine kinase 3 inhibitor gilteritinib in patients with FMS-like tyrosine kinase 3-internal tandem duplication acute myeloid leukemia: A phase 2 study. Cancer. 2025 Feb 15;131(4):e35746.

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