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周振海教授：泽布替尼协同来那度胺用于复发难治DLBCL，Ⅰ期终析证实高缓解率与可控安全性，ABC亚型获益尤显

10月09日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）占非霍奇金淋巴瘤病例近三分之一，尽管一线免疫化疗可治愈多数患者，但约30%仍步入复发/难治（R/R）阶段；其中活化B细胞样（ABC）亚型因固有NF-κB通路激活及对蒽环方案耐药，长期生存率最低。来那度胺通过泛素化降解IKZF1/3间接抑制NF-κB，在ABC亚型中已显示单药活性；而布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）作为B细胞受体信号中枢，其抑制剂可阻断NF-κB上游触发，理论上与来那度胺形成双重抑制。泽布替尼经分子骨架优化，对BTK的占有率>95%且对TEC、EGFR等脱靶激酶抑制弱，毒理谱较第一代BTKi显著收窄。BGB-3111-110Ⅰ期试验早期数据已提示该组合在中国R/R DLBCL人群具备活性，近期Blood发表的终期分析进一步锁定其量效关系与亚组优势。【肿瘤资讯】特此整理该研究核心数据，并邀请中山大学附属第一医院周振海教授进行点评。

ORR达58%，CR率42%！泽布替尼联合来那度胺为R/R DLBCL提供高效低毒新选择

BGB-3111-110研究是一项I期、开放标签、剂量递增/扩展研究（NCT04436107），旨在评估泽布替尼联合来那度胺治疗中国R/R DLBCL患者的疗效和安全性。研究共纳入66例既往接受过至少一线系统治疗且不适合接受大剂量化疗/造血干细胞移植的R/R DLBCL患者。研究分为剂量递增（Part 1）与剂量扩展（Part 2）两部分：Part 1阶段探索来那度胺的剂量（15、20、25 mg），Part 2阶段使用确定的推荐Ⅱ期剂量（RP2D）进行治疗。所有患者均接受泽布替尼160 mg每日两次给药，来那度胺每日一次、第1~21天给药，28天为一周期，直至疾病进展或出现不可耐受毒性。研究主要终点包括安全性、RP2D（Part 1）以及由Lugano 2014标准评估的总缓解率（ORR）（Part 2）。研究同时通过免疫组化（IHC）和基因表达谱（GEP）对患者进行细胞起源（COO）分型。

截至2024年3月28日，所有患者中位年龄59岁，83%为Ⅲ/Ⅳ期疾病，42%为原发难治。根据IHC检测结果，65%为non-GCB型；根据GEP检测结果，67%为ABC亚型。患者中位既往治疗线数为1.5。中位随访16.5个月时，中位治疗暴露时间为4.9个月。Part 1阶段未出现剂量限制性毒性，来那度胺RP2D确定为25 mg。

安全性方面，74%的患者发生≥3级治疗期间不良事件（TEAE），最常见为中性粒细胞计数下降（58%）、白细胞计数下降（29%）及淋巴细胞计数下降（20%）。7例患者（11%）因TEAE终止治疗，2例患者死亡（心肺功能衰竭、肺炎各1例），均与研究治疗无关。

疗效方面，全人群ORR为50%，CR率为35%。在50例接受RP2D方案治疗的患者中，ORR提升至58%，CR率达42%。按 IHC COO 亚型分析，non-GCB型与GCB型患者的ORR分别为62%和50%；按 GEP COO 亚型分析，ABC型与GCB型患者的ORR分别为69%和45%，提示ABC亚型患者可能获益更为显著。

此外，RP2D队列的中位至缓解时间为2.8个月，中位缓解持续时间（DoR）为14.9个月，中位无进展生存期（PFS）为5.5个月，12个月无事件生存（EFS）率为34%。

该研究最终分析表明，泽布替尼联合来那度胺（RP2D：泽布替尼160 mg BID + 来那度胺25 mg D1-21/Q4W）在R/R DLBCL患者中显示出可控的安全性和令人鼓舞的疗效，且在ABC亚型患者中观察到更高的缓解趋势，为不适合移植的R/R DLBCL患者、特别是non-GCB/ABC亚型患者提供了新的治疗选择。

专家点评

周振海教授：BGB-3111-110 的锁定数据集将泽布替尼-来那度胺这对“BTK 抑制＋免疫调节”组合正式推入 R/R DLBCL 的证据链顶端：即便横跨全剂量区间，仍有每两名受试者即有一名达客观缓解、每三名即有一名肿瘤完全清除；一旦锚定来那度胺 25 mg 的 RP2D，缓解率跃至近六成，完全缓解率突破四成，且在 ABC 亚型中逼向 70%，几乎较 GCB 亚型多出 50% 的相对获益，为“分子分型指导无化疗后线”写下首个前瞻性注脚。更值得强调的是，中位 DoR 跨过一载、一年期 EFS 仍守住三成，显示缓解并非短暂闪烁，而是可持续压制肿瘤克隆扩增。毒性层面，尽管中性粒细胞减少过半，但无发热性粒缺聚集，亦无脱靶脏器累积损伤信号，停药率仅一成左右，使高龄、低体能储备或既往多线暴露的脆弱人群也能完整接受计划剂量。

综上，该组合以“深度分子缓解＋低器官负债”双重标签，为移植不合格、CAR-T 轮候或拒绝强化疗的患者提供即时可及的精准退路；其剂量与风险-获益模型已为后续随机Ⅲ期及与细胞治疗、免疫检查点抑制剂的序贯方案奠定骨架，并有望推动高危 ABC 亚型治疗向前线迁移。

周振海

主任医师

中山大学附属第一医院血液内科副主任
博士生导师
广东省医师协会血液科医师分会副主任委员
广东省抗癌协会血液肿瘤专委会副主任委员

参考文献

Song Z, Cheng Y, Yang H, et al. Final Analysis of a Phase 1 Study of Zanubrutinib Plus Lenalidomide in Patients With Relapsed/Refractory Diffuse Large B-cell Lymphoma. Blood. 2024;144(Supplement 1):986-987. doi:https://doi.org/10.1182/blood-2024-193167

责任编辑：肿瘤资讯-Mathilda
排版编辑：肿瘤资讯-Fu