您好,欢迎您

【2025 WCLC-TOP TALK】Pasi A. Jänne教授:PRMT5抑制剂BMS-986504研究进展

10月12日
编译:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

随着对非小细胞肺癌(NSCLC)分子机制研究的深入,针对特定基因缺失的靶向治疗策略成为新的研究热点。2025年世界肺癌大会(WCLC 2025)期间,【肿瘤资讯】特邀丹娜法伯癌症研究院的Pasi A. Jänne教授详细介绍靶向 MTAP 基因缺失的科学原理,以及新型PRMT5抑制剂 BMS-986504 在MTAP缺失NSCLC患者中的I/II期临床研究(CA240-0007)的最新数据。

靶向MTAP缺失的科学基础与PRMT5抑制剂的作用机制

Q1:能否请您介绍一下在非小细胞肺癌中靶向MTAP基因缺失的科学背景和基本原理?以及为什么BMS-986504在这一背景下被认为是一种有前景的治疗药物?

Pasi A. Jänne教授指出,MTAP基因缺失在非小细胞肺癌患者中较为常见,发生率约为 10%-15%。虽然这种基因缺失本身并非致癌驱动因素,但它在代谢上为肿瘤细胞留下了一个独特的脆弱性,从而为靶向治疗策略创造了干预窗口。

MTAP基因缺失导致细胞内 MTA(甲硫腺苷)这种代谢产物的异常累积。MTA是内源性的 PRMT5(蛋白精氨酸甲基转移酶5)抑制剂。PRMT5是肿瘤细胞生长和存活的关键调控酶。在MTAP缺失的肿瘤细胞中,尽管MTA水平升高,但通常不足以达到完全抑制PRMT5活性的阈值。

BMS-986504 是一种新型、高效的PRMT5抑制剂。其作用原理正是利用了MTAP缺失所致的MTA积累,形成 “协同致死”效应。当MTAP缺失的肿瘤细胞内积累的内源性MTA与外源性BMS-986504(PRMT5抑制剂)联合作用时,能够选择性地实现对PRMT5活性的深度抑制,诱导肿瘤细胞凋亡。这种机制能够最大限度地选择性杀伤MTAP缺失的癌细胞,同时保护MTAP表达正常的健康细胞,因此被认为是一种具有重大临床前景的靶向药物。

微信图片_2025-10-12_140130_794.png

CA240-0007研究:BMS-986504的有效性与安全

Q2:接下来,我们想深入了解您在本次会议上呈报的CA240-0007研究数据。您能否为我们总结一下针对非小细胞肺癌患者队列,该研究在有效性和安全性方面的最新核心结果?

Pasi A. Jänne教授称,CA240-0007研究是一项评估BMS-986504用于包括MTAP缺失NSCLC在内多种实体瘤的 I/II期临床试验。在针对MTAP缺失的NSCLC患者队列中,该研究展示了令人鼓舞的疗效和可管理的安全性。

微信图片_2025-10-12_141640_605.png

  • 有效性方面:接受BMS-986504治疗的MTAP缺失NSCLC患者,总体客观缓解率(ORR)达到了约 30%至35%。考虑到这部分患者多数为经过多线治疗的重度预处理人群,这一缓解率是具有临床意义的积极结果。

微信图片_2025-10-12_140353_714.png

  • 安全性方面:BMS-986504的耐受性良好,安全性特征可控。主要观察到的不良事件为血液学毒性,例如贫血和血小板减少症。然而,这些毒性大多为 1/2级,属于临床可管理的范围,极少导致永久停药。

微信图片_2025-10-12_140607_682.png

Jänne教授总结道,CA240-0007研究的核心结论是:PRMT5抑制剂BMS-986504 在具有 MTAP基因缺失的非小细胞肺癌患者中,展现出有前景的临床有效性和良好的安全性特征。这为具有这一特定分子特征的NSCLC患者提供了一个重要的、潜在的新型治疗选择。

探索未来:PRMT5抑制剂在NSCLC治疗中的地位

Q3:展望未来,您认为像BMS-986504这类PRMT5抑制剂在非小细胞肺癌的治疗格局中未来的发展方向是什么?

Pasi A. Jänne教授认为,PRMT5抑制剂的成功为靶向代谢脆弱性开辟了新道路,其未来在NSCLC治疗格局中的发展方向主要集中在以下三个关键领域:

  1. 治疗前线的延伸与推进:当前研究主要集中在后线治疗或多线治疗失败的患者。未来,PRMT5抑制剂将积极向早期治疗线推进,探索其作为一线单药或联合治疗的潜力,以期在疾病早期最大化疗效,进一步延长患者的无进展生存期。

  2. 与其他疗法的联合应用:尽管PRMT5抑制剂单药展现出疗效,但未来的重点在于探索其与其他标准疗法(如化疗、免疫检查点抑制剂或其他靶向药物)的联合方案。通过组合策略,有望克服潜在的原发性或获得性耐药机制,显著提高客观缓解率和治疗持久性。

  3. 生物标志物的精细化管理:必须进一步深入了解 MTAP 缺失状态之外的潜在生物标志物,例如MTA 水平的动态监测或其他 PRMT5 下游信号通路的变化。这不仅能够更精确地筛选出最有可能从该疗法中获益的患者群体,也有助于临床医生及时预测和管理耐药性的发生。

总结与展望

靶向MTAP缺失/PRMT5抑制的策略,通过利用肿瘤细胞的代谢缺陷来实现选择性杀伤,是非小细胞肺癌精准治疗领域的一个重大突破。BMS-986504在临床研究中取得的积极数据,证实了这一新型靶点的可行性与潜在的临床转化价值。随着后续临床试验的推进以及多方联合用药策略的探索,BMS-986504有望成为MTAP缺失NSCLC患者的标准治疗方案,进一步丰富NSCLC的靶向治疗图谱,为这部分患者带来更长的生存和更好的生活质量。


参考文献

2025 WCLC OA 08.01


责任编辑:肿瘤资讯-明小丽
排版编辑:肿瘤资讯-明小丽



版权声明
本文专供医学专业人士参考,未经著作人许可,不可出版发行。同时,欢迎个人转发分享,其他任何媒体、网站如需转载或引用本网版权所有内容,须获得授权,且在醒目位置处注明"转自:良医汇-肿瘤医生APP"。

评论
10月12日
于永江
荣成市人民医院 | 放射治疗科
谢谢分享为患者益
10月12日
王洪生
常州市第二人民医院 | 内科
谢谢分享,谢谢付出
10月12日
苗军程
金乡县人民医院 | 肿瘤内科
PRMT5抑制剂BMS-986504研究进展