关键信息
卡非佐米联合来那度胺、地塞米松方案（KRd方案）已被确立为一种有效的治疗方案，其与抗CD38单克隆抗体联合应用时，在全人群，包括高危患者在内的多项新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）临床试验中均展现出明确的疗效获益。；例如，在III期试验中，Isa-KRd方案在NDMM治疗中实现了迄今为止最深程度的缓解，其中包括高比例的微小残留病（MRD）阴性。近期，Isa-KRd与D-KRd方案已被纳入美国国家综合癌症网络（NCCN）指南，用于NDMM的治疗。预计未来欧洲相关指南也将做出类似更新，这尤其得益于多项关键试验均纳入了欧洲患者人群。随着这一证据体系的持续完善，将为骨髓瘤治疗提供更具价值的替代方案，供临床医生与患者共同选择。
表1. 基于卡非佐米的联合方案的部分研究数据
背景
近年来，NDMM的治疗进展迅速，目前的标准治疗（SOC）涵盖蛋白酶体抑制剂（PI）、免疫调节剂（IMiD）、类固醇及三药基础上加抗CD38单抗（如艾沙妥昔单抗[Isa]或达雷妥尤单抗[D]）的四药方案；除VRd外，二代PI卡非佐米联合方案（KRd）是重要选择，NCCN指南已推荐KRd三药方案用于治疗适合移植患者，Isa-KRd或D-KRd四药为额外选择。目前使用KRd作为NDMM患者一线治疗已有很多证据，CD38单抗联合方案（Isa-KRd、D-KRd）可带来深度持久缓解（含MRD阴性），高危人群亦获益，可作为部分患者VRd的替代方案，优化选择后KRd四药有望成为额外SOC，相关数据如下，未来其或被更多指南纳入NDMM治疗推荐。
KRD三药方案治疗NDMM的疗效和安全性
适合移植（Te）和不适合移植（Ti）NDMM患者中KRd单臂研究的疗效
多发性骨髓瘤研究联盟（MMRC；n=53）开展的I/II期研究对KRd方案进行了长达24个周期的延长治疗。在意向治疗（ITT）人群中，4个周期后达到近完全缓解或更好(≥nCR)的比例为38%。中位随访时间为13个月，中位无进展生存期（mPFS）尚未达到。
美国国立卫生研究院（NIH）内设的国家癌症研究所（NCI/NIH；n=45）开展的II期试验中，患者接受8个周期的KRd治疗，并可选择进行干细胞采集。在接受4个周期的KRd治疗后，患者可以选择进行采干并延迟移植，此后再接受额外的4个周期的KRd治疗，随后进行为期2年的来那度胺维持治疗。长期随访（中位随访时间为5.2年）显示，mPFS为67.3个月。2015年NCI/NIH试验结果发表后，NCCN指南基于2A类证据将KRd方案纳入NDMM的治疗推荐。
单纯Te NDMM患者中KRd单臂研究的疗效
表2. KRd单臂研究的疗效
在NDMM患者中比较KRd与VRd方案的研究
基于部分早期研究的令人鼓舞的结果，KRd方案在ENDURANCE III期随机、多中心研究中与VRd方案进行了头对头比较，纳入Ti NDMM患者或不计划立刻ASCT的Te NDMM患者（n=1087）；排除具有高危细胞遗传学特征的患者。尽管在接受36周诱导治疗后，KRd组达到≥VGPR的患者比例显著高于VRd组，但在意向治疗（ITT）人群中，两组在主要终点mPFS或其他关键疗效终点上并无显著差异。然而，ENDURANCE研究的一些设计方面可能并非最佳，包括相对较短的随访时间（中位9个月）以及在研究中途增加计划招募的患者数量后才将PFS设为主要终点。此外，部分患者在疾病进展前更换治疗方案但仍被视为保持原始治疗方案组，可能会出现截尾偏倚。在一项亚组分析中，当将治疗方案更换视为事件时，KRd组的无事件生存期显著优于VRd组。
COBRA III期研究（NCT03729804）将进一步帮助确定KRd方案与VRd方案在一线治疗中的效益。在COBRA试验中，Ti或移植延迟的Te NDMM患者（n=250）被随机分配接受24个周期的KRd治疗，或接受历史标准的8个周期的VRd治疗，随后进行16个周期的来那度胺维持治疗。预计2025年7月将公布12个月时的MRD率，这是第一个共同主要终点。
近期单中心回顾性真实世界研究对比了KRd与VRd方案效益：美国MSKCC（2015~2022年）纳入389例接受早期/延迟ASCT的NDMM患者，两组mPFS均未达到，但KRd组5年PFS（67%）显著高于VRd组（56%，P=0.027），且诱导后≥CR率、≥VGPR率更优；美国MD安德森癌症中心（2016~2018年）纳入121例高危NDMM患者（含del(17p)等指标），KRd组mPFS（38.2个月）与VRd组（45.9个月）无统计学差异（P=0.25）。
Te NDMM患者中KRd方案随机研究的疗效
ENDURANCE试验的结果存在一定的争议，这也导致KRd方案未被推荐作为NDMM患者的一线治疗选择。但前述单臂研究以及随机研究的结果还是支持KRd方案在NDMM治疗中的应用。总体而言，这些研究中KRd方案带来了深度且持久的缓解，在某些情况下，mPFS在相对较长的随访时间后仍未达到。
FORTE II期随机试验（n=474）探究NDMM患者中KRd的诱导与巩固治疗：接受ASCT者均行4周期诱导+4周期巩固，方案为KRd或KCd。ASCT患者中位随访50.9个月，KRd组mPFS未达，KCd组为53个月；ITT人群中，KRd组诱导后≥VGPR达70%，显著高于KCd组的53%（OR=2.14，P=0.0002）。ITT患者中，KRd联合ASCT者1年持续MRD阴性率（47%）显著高于仅12周期KRd治疗者（35%，OR=1.69，P=0.024），且KRd诱导/巩固疗效优势延伸至高危患者。
KRd维持治疗数据来自FORTE研究及III期ATLAS研究中期分析。FORTE中，306例患者巩固后二次随机分配，KR维持疗效优于来那度胺单药（3年PFS：75% vs. 65%，HR=0.64，P=0.023），且无论细胞遗传学风险（标危HR=0.56，高危HR=0.67，交互P=0.70）均获益一致。基于此，ATLAS中期分析纳入180例接受ASCT的NDMM患者，对比最多36周期KRd与来那度胺维持（KRd治疗6周期达MRD阴性者后续降级为来那度胺），结果显示KRd组mPFS显著改善（59.1个月 vs. 41.4个月，HR=0.51，P=0.012）。
KRd的安全性
KRd方案≥3级不良事件（≥20%）以血液学事件和感染为主，与VRd相比心血管事件发生率更高：ENDURANCE研究中3-5级心、肺、肾不良事件KRd组（16%）显著高于VRd组（5%，P<0.0001）；MSKCC 数据显示KRd组所有级别及≥3级肺和心血管不良事件均更高（21% vs. 9%，P<0.01；8% vs. 5%，P=0.15），但治疗中断率更低。卡非佐米静脉水化可能增加心衰风险（肿瘤溶解风险高时除外），可通过心脏超声、监测B型利钠肽、控血压及筛选患者（如>75岁为风险因素）降低心、肺毒性。
含V方案周围神经病变（PN）发生率高于含K方案：NCI/NIH的KRd研究中位随访17.3个月未报告3-4级PN；III期ENDURANCE研究中，KRd组≥3级治疗相关PN发生率< 1%，VRd组为8%。
由于VRd或KRd的安全性特点，某些患者群体可能更适合VRd或KRd方案。为了提高耐受性和减轻治疗负担，可以采用调整后的卡非佐米和硼替佐米给药方案（图2）。
KRd方案研究中的卡非佐米剂量
在NDMM中探索KRd方案的初期I/II期MMRC试验中，使用的卡非佐米方案为诱导周期每4周一次，前3周每周两次；该研究中使用的卡非佐米剂量为20、27或36mg/m²。随后，在KRd方案的II期试验中，诱导治疗采用每周两次36mg/m²的卡非佐米给药方案。对于包含KRd巩固治疗的KRd三药方案研究，巩固治疗期间的卡非佐米剂量与诱导治疗相同。
NDMM中KRd联合CD38单抗的疗效和安全性
基于KRd三药方案的疗效和安全性，近期NDMM试验将其作为抗CD38单抗四药方案的基础，重点关注缓解深度（尤其是MRD阴性）并将其作为主要终点，部分试验采用基于MRD状态调整治疗的设计。对于Isa-KRd或D-KRd，目前没有任何试验达到mPFS，包括两项中位随访时间超过4年的研究。
在Te NDMM患者中CD38单抗-KRd四药方案的疗效
表3. Isa-KRd方案相关研究总结
表4. D-KRd方案相关研究总结
CD38单抗-KRd四药方案的安全性
抗CD38-KRd四药方案耐受性良好，常见不良事件（AE）包括血液学事件、血栓栓塞、感染及高血压（表4）。Isa-KRd临床试验显示不良事件可控，安全性与既往一致，获益风险比明确；KRd联合达雷妥尤单抗（D）耐受性亦良好，安全性与已知数据相符。D-KRd研究中，IFM 2018-04报告1例可逆性2级卡非佐米相关心力衰竭，MMRC研究报告1例因血栓性微血管病停用卡非佐米。
CD38单抗-KRd四药方案中的卡非佐米剂量
每周与每周两次给药的卡非佐米和硼替佐米 PFS 相似，每周56mg/m²卡非佐米的疗效和安全性已在RRMM III期试验（KRd不劣于每周两次27mg/m²）及Te NDMM II期试验中证实，该方案用于多数NDMM CD38单抗-KRd四药试验（图3），四项Isa-KRd试验及MANHATTAN等D-KRd II期试验的诱导治疗均用此剂量，除MANHATTAN外其余巩固治疗亦同。三项Isa-KRd试验巩固后卡非佐米改为每两周给药，IsKia/EMN24和SKylaRk维持56mg/m²，GMMG-CONCEPT增至70mg/m²；D-KRd试验中，GEM2017FIT等以每周两次36 mg/m²起始，后分别调整为每周两次56mg/m²、每周56mg/m²及每周两次36mg/m²。
干细胞动员
75%的动员后CD34+造血祖细胞表达CD38，抗CD38单抗-KRd四药方案治疗的NDMM患者多数干细胞采集可行（图4），产量与目标剂量、采干血量及动员方式相关。建议诱导3~4周期后对有反应者采干。
总结
KRd方案疗效明确，与抗CD38单抗联合时，在标危及高危患者的多项NDMM临床试验中均显获益：III期试验中Isa-KRd实现深度缓解（IsKia/EMN24 巩固后MRD阴性率10⁻⁵达77%，10⁻⁶为67%；MIDAS诱导后10⁻⁵达63%），与II期结果一致；D-KRd的II期研究（MANHATTAN 71%、MMRC随治疗缓解加深）、GEM2017FIT III期（体健老年患者18周期后 61%）数据支持其疗效，MASTER试验基于MRD调整的巩固策略使治疗期间MRD阴性率达81%。这些研究支持KRd为基础的四药方案成为NDMM另一种SOC，需权衡持续卡非佐米的获益与患者偏好、便利性及安全性，尤其高PN风险和高危患者仍获益显著（如GMMG-CONCEPT中80%高危患者持续MRD阴性≥1年，IsKia极高危患者10⁻⁶灵敏度下Isa-KRd组MRD阴性率77%）。虽未纳入欧洲指南，但Isa-KRd和D-KRd已入美国NCCN指南，未来欧洲或跟进，其疗效可通过优化剂量和给药计划最大化。尽管KRd 一线认可曾因争议延迟，但现有证据明确其疗效、安全性，将持续加强，为骨髓瘤治疗提供重要替代方案。
[1] Landgren O, Biran N, O'Donnell E K, et al. Current and future role of carfilzomib‐based quadruplet combinations as therapy for newly diagnosed multiple myeloma[J]. HemaSphere, 2025, 9(7): e70178.
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