分化型甲状腺癌（DTC）作为最常见的内分泌系统恶性肿瘤，在过去几十年中发病率呈显著上升趋势，女性患病率约为男性的3倍1。乳头状甲状腺癌（PTC）和滤泡状甲状腺癌（FTC）统称为DTC，占甲状腺恶性肿瘤的90%以上2。尽管大多数DTC预后良好，但约有5%-15%的患者会发展为放射性碘难治性分化型甲状腺癌（RAIR-DTC），这类患者因失去碘摄取能力而无法从传统的放射性碘治疗中获益，预后显著恶化，成为甲状腺癌相关死亡的主要原因3。
近年来，随着分子生物学研究的深入发展， RAIR-DTC的发生机制被逐步揭示，其主要与MAPK信号通路的异常激活密切相关，其中BRAF、RAS、TERT 启动子突变、NTRK和RET等基因突变在其中发挥关键作用4。这一发现为RAIR-DTC的精准治疗提供了重要的理论基础，推动了以MAPK通路抑制剂为核心的靶向治疗策略的快速发展。两项重要的国际研究为这一领域的进展提供了有力的循证医学证据。
大规模荟萃分析揭示靶向治疗在RAIR-DTC中的显著疗效
南方科技大学邢明照教授团队近期在《临床内分泌学与代谢杂志》发表的大规模荟萃分析，系统评估了靶向治疗在RAIR-DTC患者中的疗效与安全性5。该研究纳入了8项随机对照试验和17项单臂研究，涵盖3270例患者，分析了仑伐替尼、卡博替尼、阿帕替尼等在内的7种靶向多种受体的酪氨酸激酶抑制剂（mTKIs）的临床疗效。
靶向治疗显著改善患者生存预后
研究结果显示，这些mTKIs治疗药物能够显著延长RAIR-DTC患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。与对照组相比，mTKIs治疗组的疾病进展风险降低了65%（HR=0.35, 95% CI: 0.23-0.53, P < 0.00001），死亡风险降低了47%（HR=0.53, 95% CI: 0.32-0.86, P < 0.00001）。在客观缓解率（ORR）方面，靶向治疗显示出显著优势，相对危险度（RR）为27.63（95% CI: 12.39-61.61, P < 0.00001）。疾病控制率（DCR）同样得到显著改善，RR=1.66（95% CI: 1.48-1.86, P < 0.00001）。
阿帕替尼在亚组分析中表现突出
在亚组分析中，阿帕替尼表现出最优的治疗效果，其ORR效应值（ES）达到0.66（95% CI 0.49-0.83，P < 0.00001），DCR效应值为0.95（95% CI 0.91-1.00，P < 0.00001），显示出在RAIR-DTC治疗中的显著优势。仑伐替尼在9项研究中显示出总体ES为0.62（95% CI 0.56-0.68，P < 0.00001），而索拉非尼在7项研究中的ORR总体ES为0.21（95% CI 0.11-0.31，P < 0.00001）。
安全性特征分析揭示可管理的不良反应
研究显示，最常见的不良事件包括高血压、腹泻、蛋白尿和疲劳等。高血压是最常见的不良反应（AEs），全级别AEs发生率为58%（95% CI 0.48-0.67），≥3级AEs发生率为24%（95% CI: 0.16-0.32）。蛋白尿的全级别发生率为24%（95% CI: 0.16-0.32），≥3级发生率为9%（95% CI: 0.05-0.13）。手足综合征（PPES）的全级别发生率为63%（95% CI: 0.48-0.79），≥3级发生率为11%（95% CI: 0.06-0.16）。这些发现提示临床医师在使用mTKIs靶向治疗时需要密切监测患者的不良反应，并及时进行相应的剂量调整和支持治疗。
再分化治疗策略：恢复碘摄取能力的创新途径
2025年6月发表在《柳叶刀糖尿病与内分泌学》杂志上的国际甲状腺肿瘤学组专家声明，为RAIR-DTC的再分化治疗提供了权威性的指导意见。再分化治疗是指通过短期使用MAPK通路抑制剂恢复肿瘤组织的碘摄取能力，随后给予高活度的¹³¹I治疗，以期达到肿瘤缓解的目的6,7。
MAPK通路抑制剂的分子机制与临床应用
再分化治疗的理论基础源于对甲状腺癌发病机制的深入理解。MAPK通路的异常激活与甲状腺分化评分呈负相关，后者包括与甲状腺功能和碘代谢相关的基因，如钠碘转运体（NIS）、甲状腺球蛋白和甲状腺过氧化物酶等。BRAF V600E突变和RAS突变的甲状腺癌在不同程度上激活MAPK通路，其中BRAF V600E样甲状腺癌相比RAS样甲状腺癌显示出更高的MAPK输出和更低的甲状腺分化评分。在前瞻性试验中，再分化治疗包括小分子MEK抑制剂、BRAF V600E抑制剂或BRAF V600E抑制剂与MEK抑制剂的联合治疗。
再分化治疗的临床疗效评估
目前已完成的前瞻性研究表明，再分化治疗的碘摄取恢复率从40%-95%不等，肿瘤缓解率从11%-80%不等。一项针对BRAF V600E突变患者的研究显示，在使用司美替尼治疗的24例患者中，有44%的患者恢复了碘摄取能力，其最佳部分缓解率为11%。在后续针对BRAF V600E突变患者的其他研究中，使用BRAF抑制剂联合MEK抑制剂的方案取得了可高达57%的最佳部分缓解率，以及38%的6个月部分缓解率。
在RAS突变患者中，一项使用司美替尼治疗的早期研究取得了令人鼓舞的结果，5例患者全部恢复了碘摄取，其中4例（80%）获得了部分缓解。然而，在另一项使用MEK抑制剂的研究中，11例RAS突变患者中仅60%显示碘摄取恢复，6个月部分缓解率仅为20%，提示了不同药物及研究设计可能带来的疗效差异。
再分化治疗的安全性与耐受性
再分化治疗的安全性相对较好。由于MAPK抑制剂的使用时间较短，大多数AEs是短暂且可逆的。超过80%的患者会出现至少一种AE，3级AEs发生率为5%-46%，4级AEs发生率低于5%。最常见的AEs包括疲劳、恶心、呕吐、腹泻、发热、皮疹和食欲下降等。
生物标志物指导的个体化治疗策略
寻找能够预测再分化疗效的生物标志物是实现个体化治疗的关键。现有研究提示，甲状腺癌患者基线时较低的¹⁸F-FDG摄取值（SUVmax <10）与碘摄取的成功恢复显著相关。此外，基线甲状腺球蛋白（Tg）浓度也具有预测价值，Tg水平大于66 ng/mL的患者中有50%显示成功的碘摄取恢复，而Tg水平低于66 ng/mL的患者均未显示碘摄取恢复。
值得注意的是，SWI/SNF复合体的共突变已被证实会导致再分化治疗抗性。SWI/SNF亚单位的缺失导致抑制性染色质状态，无法通过MAPK通路阻断来逆转，使其对再分化治疗不敏感。
精准医学时代的RAIR-DTC治疗前景与挑战
基于这两项重要研究可以发现，RAIR-DTC的治疗正朝着更加精准和个体化的方向发展。然而，在临床实践中仍面临诸多挑战和需要解决的问题。
个体化治疗策略的优化
不同的基因突变类型对重新分化治疗的反应存在差异。BRAF V600E突变患者通常对BRAF抑制剂或BRAF/MEK联合抑制剂反应较好。RAS突变患者则更适合使用MEK抑制剂治疗。对于RET/PTC融合阳性的患者，选择性RET激酶抑制剂塞尔帕替尼已显示出令人鼓舞的再分化效果。类似地，对于NTRK融合阳性的甲状腺癌患者，拉罗替尼等NTRK抑制剂也显示出再分化的潜力。
剂量优化与不良反应管理
剂量优化策略在改善治疗耐受性方面发挥重要作用。研究显示，虽然许多患者需要进行剂量减少以最小化AEs，但适当的剂量调整并不影响治疗疗效，同时可以减少AEs的发生。这一策略同样适用于其他mTKIs药物，如索拉非尼、阿帕替尼和卡博替尼等。
治疗时机与患者选择的精准性
治疗时机的选择是临床实践中的重要考量。再分化治疗通常被认为是早期治疗选择，可以延缓连续治疗的启动时间。然而，由于治疗时间短且AEs发生率较低，这一策略需要在临床试验中得到前瞻性验证。目前的证据表明，超过90%的患者在所有试验中都接受了一线治疗，仅有少数患者接受了二线治疗。
总结
从广泛应用的mTKsI治疗，到基于分子分型的短期再分化治疗策略，RAIR-DTC的治疗范式正在经历一场深刻的变革。大规模荟萃分析确立了靶向治疗在改善患者总生存方面的核心价值，而以BRAF/MEK双抑制剂为代表的再分化研究，则为特定基因突变人群开辟了精准、高效的治疗新途径。国际甲状腺肿瘤学组的专家声明不仅系统梳理了再分化治疗的现有证据，更指明了未来研究的关键方向，包括优化获益人群的筛选标准、标准化治疗流程以及探索对其他分子亚型的应用潜力。
随着BRAF抑制剂与MEK抑制剂联合疗法在中国的上市进程不断推进，国内临床医生即将迎来精准管理RAIR-DTC的有力工具。这标志着，在诊疗之初即进行全面的分子检测，将不再是“可选项”，而是实现个体化精准治疗的“必需品”。我们有理由相信，在循证医学证据的持续推动下，以分子生物学特征为导向的靶向治疗，必将引领RAIR-DTC的临床实践迈向新的高度，最终为患者带来更长生存与更优生活质量的希望。
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