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协同增效，精准破局：一文解析BTKi联合PI策略如何助力WM一线治疗革新

09月30日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

华氏巨球蛋白血症（WM）是一类由骨髓淋巴浆细胞克隆性增殖并过度分泌IgM所致的惰性B细胞淋巴瘤，临床常见贫血、全身症状与高黏稠综合征。WM目前的治疗目标聚焦于降低克隆负荷、促IgM下降并控制并发症。近年来，BTK抑制剂（BTKi）逐步成为WM全程管理的关键组成部分。其中，泽布替尼凭借较高的选择性与相对可控的心血管不良事件特征，在WM的一线与后线治疗中建立了较为明确的定位。正值泽布替尼于国内获批上市五周年之际，【肿瘤资讯】特将其治疗WM相关要点进行整理，详情如下。

剑指“治愈”可能！泽布替尼联合方案在初治WM中表现优异

WM是以骨髓淋巴浆细胞克隆性增殖并伴单克隆IgM过量分泌为特征的惰性B细胞淋巴瘤，常见的临床表现包括贫血、全身症状及高黏滞综合征。泽布替尼因对BTK选择性高、心血管不良事件相对可控，已逐步成为WM一线及后线治疗的主要药物。在此背景下，探索BTKi联合蛋白酶体抑制剂（PI）的治疗策略，既符合阻断WM关键生存信号的生物学逻辑，也能兼顾患者对起效速度与深度缓解的临床需求。

一项Ⅱ期研究采用泽布替尼+伊沙佐米+地塞米松（ZID）三联方案用于初治WM，旨在验证BTKi与PI协同作用的临床可行性。结果显示，研究的总缓解率（ORR）高达100%，≥非常好部分缓解（VGPR）率为45.8%；中位至首次缓解时间为2个月，中位至最佳缓解的时间为5个月，中位至VGPR的时间为 6个月，提示该联合方案在WM患者中起效迅速且缓解深度可观。

此外，研究中流式细胞术（FCM）检测骨髓中位肿瘤细胞百分比从7.8%降至1.9%（P=0.0008）；骨髓活检（BMB）检测的中位肿瘤细胞百分比从50%降至5%（P<0.0001）。细胞成分分析显示，ZID方案可清除WM患者骨髓中的异常淋巴细胞和异常浆细胞。通过FCM检查，患者的中位异常淋巴细胞由7.6%降低至1.6%（P＝0.0019），中位异常浆细胞由0.28%降低至0.02%（P＝0.0306）。

中位随访40.0个月，研究的中位无进展生存（PFS）40.0个月，总生存（OS）尚未达到。CXCR4突变亚组与野生型亚组的≥VGPR率及中位PFS（32.1个月 vs 40.0个月，P>0.05）差异无统计学意义，提示该方案对高危遗传学亚型患者同样有效。另外，在后续随访中，WM患者的缓解持续时间持久，未见早期复发聚集现象，证实疾病控制稳定。

安全性方面，该方案的不良事件（AE）谱与药物机制相符，3–4级AE可控。其中，血液学毒性以中性粒细胞减少最常见（3–4级发生率28%），需前瞻性监测感染征象并及时给予G-CSF支持；皮疹及周围神经病变多与伊沙佐米相关，且多为1–2级，可通过剂量调整及对症处理缓解；出血及心律失常事件发生率低于5%，未出现≥3级心房颤动或大出血^[1]。

综上，ZID方案在初治WM中呈现“深度缓解—快速起效—毒性可控”的综合优势。临床实施时，建议每2–4周监测WM患者的血清IgM、血黏度、血常规及肝肾功能；结合症状评分与实验室动态变化，采用IWWM-6标准进行疗效评估；出现≥2级中性粒细胞减少或周围神经病变时，优先调整伊沙佐米剂量，泽布替尼维持的给药剂量不变；对CXCR4突变患者无需方案修正，但需加强IgM波动监测，预防高黏滞综合征。与传统免疫化疗方案相比，ZID三联方案避免了烷化剂及核苷类似物的干细胞毒性，为后续治疗保留空间，可作为不适合化疗或追求深度缓解的初治WM患者的优先选择。

持续探索，含泽布替尼方案描绘WM一线治疗新蓝图

从治疗学架构审视，BTKi已贯穿WM的全程管理；其中，泽布替尼因对BTK高选择性及心血管毒性低，成为兼顾疗效与安全性的主要药物。而泽布替尼进一步联合PI可协同阻断NF-κB与ERK信号，提高WM患者的深度缓解率并缩短起效时间，对症状负荷重或高黏滞综合征风险高的初治WM患者尤具吸引力。

展望未来，含泽布替尼的WM一线治疗方案或于以下维度实现突破。首先，需在不同生物学WM亚型中优化“化疗替代”或“免化联合”的序贯与组合治疗策略，建立个体化决策算法；其次，应通过前瞻性对照试验评估固定疗程或缓解导向停药对WM患者的长期毒性、生活质量及经济毒性的综合影响，并以IgM波动、血黏度、疲劳量表等WM特异性功能性终点作为补充；第三，面向深度缓解（≥VGPR）乃至MRD阴性目标，可探索泽布替尼联合抗CD20抗体、BCL-2抑制剂或新型免疫调节剂的“三联/四联”方案，并以多参数流式或NGS-MRD、血清IgM动力学作为可重复、临床可及的疗效指标；第四，需构建涵盖感染防控、心血管风险分层及PI相关神经毒性早期识别与剂量调整的全程安全性管理框架。

综上，泽布替尼在WM一线治疗中已展现明确优势与扩展潜力，但其获益幅度及远期安全性仍需Ⅲ期随机对照研究及≥5年长期随访验证。另外，WM真实世界治疗决策应坚持“个体化-动态监测-早期干预”原则，依据患者的症状负荷、并发症风险及治疗目标，选择起效迅速、深度可期且毒性可控的泽布替尼为基础方案，并通过定期评估IgM、血黏度、血常规、肝肾功能及心电图，保障治疗的质量与WM患者的生存获益最大化。

参考文献

1.Xiong W, et al. Zanubrutinib plus Ixazomib and Dexamethasone in Newly Diagnosed Symptomatic Waldenström Macroglobulinemia: A Phase II Study. Clin Cancer Res. 2025 May 15;31(10): 1856-1864.

责任编辑：肿瘤资讯-Cherry
排版编辑：肿瘤资讯-zly

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