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CAR-T细胞疗法近期研究进展：从代谢重编程到免疫微环境的深度解析

09月27日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法作为一种新型的细胞免疫治疗方式，在血液系统恶性肿瘤，特别是B细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤（MM）的治疗中显示出显著的临床潜力。尽管如此，该疗法在临床应用中仍面临挑战，包括CAR-T细胞在体内的持久性有限、肿瘤微环境（TME）的抑制效应以及治疗相关的毒性反应。这些因素共同影响了部分患者的长期疗效，可能导致疾病复发。近期，一系列研究从CAR-T细胞的内在生物学特性、与宿主免疫系统的相互作用，以及不同CAR-T产品的临床应用等维度，为理解并克服这些挑战提供了新的策略和见解。

1. 靶向代谢重编程以增强CAR-T细胞适应性

肿瘤微环境（TME）的特征之一是营养物质竞争激烈，尤其易导致谷氨酰胺的局部耗竭。多发性骨髓瘤等多种肿瘤细胞对谷氨酰胺表现出高度依赖，其大量消耗行为对同样需要谷氨酰胺来维持功能的T细胞产生了抑制作用。

针对这一问题，Navarro及其同事进行的研究探索了改善CAR-T细胞功能的一种潜在策略^[1]。研究发现，通过基因工程手段使靶向BCMA的CAR-T细胞（BCMA-CAR-T）过表达谷氨酰胺转运蛋白ASCT2，能够显著提升CAR-T细胞摄取谷氨酰胺的能力。这种经过代谢优化的CAR-T细胞表现出多方面的功能改善：

功能活性提升：即使在谷氨酰胺浓度受限的条件下，其增殖能力、IFN-γ分泌水平和细胞毒性活性均有明显提高。
代谢状态重塑：ASCT2的过表达可激活mTORC1信号通路，进而重塑CAR-T细胞的代谢模式，表现为基础耗氧率和糖酵解功能的增强。
体内持久性与抗肿瘤效果：在多发性骨髓瘤的动物模型中，表达ASCT2的BCMA-CAR-T细胞展示了更优的体内持久性和肿瘤清除能力，并延长了模型的生存时间。

该研究提示，通过重编程CAR-T细胞的代谢通路以增强其在营养匮乏微环境中的适应性与竞争力，是克服TME抑制、提升治疗效果的一种有前景的策略。

2. 内源性T细胞图景的重塑及其对疗效的启示

CAR-T疗法在攻击肿瘤的同时，也会深刻影响患者自身的免疫系统。Frede等人的研究利用单细胞测序技术，对多发性骨髓瘤患者在接受BCMA-CAR-T治疗后体内T细胞的动态演变过程进行了深入分析^[2]。
该研究的关键发现包括：

内源性T细胞群体的演变：CAR-T治疗能够诱导患者体内非CAR-T的内源性T细胞群体发生剧烈变化，涉及细胞的激活状态、功能表型及亚群构成比例的重分布。
潜在的预后生物标志物：研究鉴定出一个新型的过渡性CD8+ T细胞亚群，该亚群在基线或治疗早期的水平与较差的临床结局存在关联。这表明，监测患者的内源性免疫状态或可为预测CAR-T疗法的反应提供线索。
T细胞耗竭的相关通路：研究发现TIM3/GAL9信号通路在介导T细胞耗竭和凋亡过程中可能扮演了重要角色。CAR-T细胞与内源性T细胞可能通过该通路发生相互作用，共同形成一个抑制性的免疫微环境，从而限制CAR-T细胞的长期功能。

这项工作强调了宿主免疫系统状态在CAR-T治疗过程中的重要性，并提示靶向TIM3/GAL9等T细胞耗竭相关通路或许是改善CAR-T细胞功能和持久性的一个潜在方向。

3. 不同CAR-T产品在真实世界中的疗效与安全性比较

随着多种CAR-T产品的相继获批，其在真实世界临床实践中的比较数据对于指导治疗选择至关重要。Portuguese等人发表了一项真实世界研究，采用逆概率治疗加权（IPTW）的统计方法，对两种用于治疗大B细胞淋巴瘤（LBCL）的CAR-T产品——lisocabtagene maraleucel (liso-cel) 和 axicabtagene ciloleucel (axi-cel)——的疗效与安全性进行了比较^[3]。

研究结果显示：

安全性特征存在差异：与liso-cel相比，axi-cel的治疗与更高发生率的细胞因子释放综合征（CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）以及血液学毒性（ICAHT）相关。接受axi-cel治疗的患者通常需要更为密集的监测和支持性护理。
长期疗效具有可比性：尽管安全性特征不同，但在通过统计学方法校正了患者基线特征的差异后，两种产品在完全缓解率、总生存期和无进展生存期等主要疗效终点上未观察到统计学上的显著差异。

这项研究为临床实践提供了重要的真实世界证据。研究表明，基于不同设计（如共刺激域的差异）的CAR-T产品可能具有独特的安全性特征，但在长期疗效方面或可达到相似水平。因此，在临床决策中，应综合考量患者的个体情况，如年龄、基础健康状况、对预期毒性的耐受能力等因素，进行个体化的治疗选择，以平衡风险与获益。

总结与展望

综合近期研究成果，提升CAR-T疗法整体表现的探索正向多个维度深入。其一，通过基因工程手段（如代谢重编程）优化CAR-T细胞的内在属性，旨在强化其在复杂肿瘤微环境中的生存与功能。其二，深入解析并干预CAR-T细胞与宿主免疫系统的相互作用，例如，探索联合用药（如靶向TIM3/GAL9等免疫检查点）的潜力，或利用新的生物标志物进行患者筛选与分层，以期优化整体的抗肿瘤免疫应答。其三，在临床应用层面，持续积累并分析真实世界数据，为不同特征的患者进行更为精准的CAR-T产品选择和个体化治疗管理提供依据。

这些前沿探索共同指向CAR-T疗法未来的发展方向：一个融合了细胞工程优化、免疫微环境调控和精准临床决策的综合性治疗策略体系。

参考文献

[1] Navarro F, Lozano T, Fuentes-Garcia A, et al. Reprogramming glutamine metabolism enhances BCMA-CART cell fitness and therapeutic efficacy in multiple myeloma. Blood. 2024.
[2] Frede J, Poller JC, Shi K, et al. The endogenous T cell landscape is reshaped by CAR-T cell therapy and predicts treatment response in multiple myeloma. Leukemia. 2025.
[3] Portuguese AJ, Huang JJ, Jeon Y, et al. Real-world comparison of lisocabtagene maraleucel and axicabtagene ciloleucel in large B-cell lymphoma: an inverse probability of treatment weighting analysis with 3-year follow-up. Haematologica. 2025.

责任编辑：Ashelin
排版编辑：Ashelin

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