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重塑谷氨酰胺代谢通路，解锁CAR-T细胞在多发性骨髓瘤中的持久抗肿瘤潜力

09月27日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法在多发性骨髓瘤（MM）领域取得了重要突破，但CAR-T细胞持久性不足导致的疾病复发仍是核心挑战。MM细胞对谷氨酰胺具有高度依赖性，造成肿瘤微环境（TME）中谷氨酰胺耗竭，从而抑制T细胞功能。一项发表于Blood的研究通过基因工程增强BCMA-CAR T细胞的谷氨酰胺转运蛋白Asct2的表达，重塑了其代谢适应性。经改造的CAR-T细胞在临床前模型中展现出更优的持久性和抗肿瘤活性，显著提升了生存获益，为优化CAR-T细胞治疗策略提供了坚实的理论与实验依据。

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代谢枷锁：肿瘤微环境的营养争夺战如何限制CAR-T疗效

靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T细胞疗法，已成为复发/难治性多发性骨髓瘤（MM）患者一种有效的治疗选择，为众多患者带来了深度缓解¹。然而，初始的显著疗效之后，多数患者仍面临因CAR-T细胞功能持久性有限而导致的疾病复发。这一困境的核心症结，在于肿瘤微环境（TME）的强烈排他性。

MM的TME呈现出一种独特的代谢特征，即“谷氨酰胺成瘾”²。MM细胞为满足自身快速增殖的需求，会大量摄取并消耗谷氨酰胺，导致骨髓微环境中的谷氨酰胺浓度显著下降，形成一片“营养贫瘠区”。T细胞的活化、增殖和效应功能同样高度依赖谷氨酰胺的供给。当CAR-T细胞进入这片营养受限的区域后，在这场与肿瘤细胞的“营养争夺战”中处于劣势，导致其功能受损、增殖停滞，最终走向衰竭，为肿瘤的卷土重来留下隐患。因此，如何解除这一代谢枷锁，提升CAR-T细胞在TME中的适应性和持久性，成为改善MM治疗结局的关键科学问题。

另辟蹊径：为CAR-T细胞装备高效“营养转运工具”

针对上述挑战，西班牙纳瓦拉大学的研究团队提出了一种创新的代谢重编程策略：通过增强CAR-T细胞摄取谷氨酰胺的能力，使其在营养竞争中占据优势。为实现这一目标，研究团队将编码关键谷氨酰胺转运蛋白Asct2（SLC1A5）的基因，整合到BCMA-CAR的载体中，构建出一种能够高表达Asct2的“代谢增强型”CAR-T细胞（Asct2-BCMA-CART）。

该研究通过一系列严谨的临床前实验，系统评估了这一策略的可行性与有效性。

体外功能评估： 在模拟TME的低谷氨酰胺环境中，对Asct2-BCMA-CART细胞的增殖、细胞因子分泌、肿瘤杀伤活性及代谢状态（如耗氧率和糖酵解水平）进行全面分析。
体内疗效验证： 采用两种免疫功能健全的MM小鼠模型，更真实地模拟了人体内的免疫互作。其一为同种系移植模型（5080 MM），评估在侵袭性肿瘤中的治疗效果；其二为基因工程小鼠模型（MIcy1），该模型可自发形成MM，能更好地模拟人类疾病的复杂病理过程。通过比较治疗后小鼠的生存期、肿瘤负荷及CAR-T细胞的体内持久性，来验证该策略的临床前价值。

代谢重编程赋能CAR-T细胞，在临床前模型中展现持久抗肿瘤活性

研究结果表明，对BCMA-CAR T细胞进行Asct2介导的代谢重编程，能够有效提升其抗肿瘤功能。

体外实验证实，Asct2的过表达显著提升了CAR-T细胞摄取谷氨酰胺的效率。在低谷氨酰胺条件下，Asct2-BCMA-CART细胞相较于常规CAR-T细胞，表现出更强的增殖潜能、IFN-γ分泌水平和对MM细胞的杀伤能力。代谢分析进一步揭示，其基础耗氧率与糖酵解功能均得到增强，表明细胞整体代谢更趋活跃，更能适应营养受限的环境。

更为关键的是，这种优势在动物模型中成功转化为显著的生存获益。在5080 MM模型中，低剂量的常规BCMA-CART治疗未能延长小鼠生存期，而接受Asct2-BCMA-CART治疗的小鼠，100天生存率达到了90%。在更能模拟人类疾病复杂性的MIcy1基因工程模型中，Asct2-BCMA-CART同样展现出优效性，将中位生存期从常规CAR-T治疗的245天延长至275天（未治疗组为208天）。对治疗后小鼠的分析发现，Asct2-BCMA-CART细胞在骨髓和脾脏中具有更高的丰度和更持久的存续。

为探究其深层机制，研究团队通过转录组学分析发现，Asct2过表达可激活CAR-T细胞内的mTORC1信号通路³。mTORC1是细胞感应营养物质、调控生长和代谢的关键枢纽，其激活进一步重塑了包括其他多种溶质载体（SLC）在内的基因表达谱，从而系统性地优化了细胞的代谢网络。

此外，该研究还挖掘了临床数据的相关性。对大型MM患者队列（CoMMpass研究）数据的分析表明，MM细胞中ASCT2的高表达与患者较差的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）相关，这从侧面印证了肿瘤对谷氨酰胺的依赖是驱动疾病恶化的重要因素。而另一项单细胞测序数据显示，在接受BCMA-CAR T治疗后获得完全缓解的患者，其体内的T细胞表现出更高的ASCT2表达水平。这些临床发现与本次研究的临床前结论相互呼应，共同指向了增强CAR-T细胞谷氨酰胺摄取能力这一策略的临床转化潜力。

编者按：代谢重编程或将开启细胞免疫治疗新纪元

这项研究系统性地阐明了TME中的代谢限制是影响CAR-T疗效的关键瓶颈，并提供了一种精准、有效的解决方案。通过过表达Asct2对CAR-T细胞进行代谢重编程，成功赋予了其在营养匮乏环境中的生存和功能优势，最终在临床前模型中转化为显著的治疗效果。

这一成果的意义不止于MM领域。它所代表的“代谢重编程”策略，标志着CAR-T技术正从单纯的靶点识别，向着主动适应并改造TME的更高阶模式进化。未来的细胞治疗或将进入“模块化”增强的新阶段，例如，除增强谷氨酰胺摄取外，还可整合葡萄糖转运蛋白（如GLUT1）以应对糖剥夺⁴，或引入调节pH值的分子以抵抗酸性微环境。通过多维度的代谢优化，有望打造出功能更强大、更持久的“超级”CAR-T细胞，为攻克实体瘤等更复杂的治疗挑战铺平道路。本研究为此方向提供了坚实的范例，预示着一个通过精准代谢调控来提升癌症免疫治疗效果的新时代的到来。

参考文献

1. Munshi NC, Anderson LD, Jr., Shah N, et al. Idecabtagene Vicleucel in Relapsed and Refractory Multiple Myeloma. N Engl J Med. 2021;384(8):705-716.
2. Bolzoni M, Chiu M, Accardi F, et al. Dependence on glutamine uptake and glutamine addiction characterize myeloma cells: a new attractive target. Blood. 2016;128(5):667-679.
3. Nakaya M, Xiao Y, Zhou X, et al. Inflammatory T cell responses rely on amino acid transporter ASCT2 facilitation of glutamine uptake and mTORC1 kinase activation. Immunity. 2014;40(5):692-705.
4. Shi Y, Kotchetkov IS, Dobrin A, et al. GLUT1 overexpression enhances CAR T cell metabolic fitness and anti-tumor efficacy. Mol Ther. 2024.
5. Navarro F, Lozano T, Fuentes García A, et al. Reprogramming glutamine metabolism enhances BCMA-CART cell fitness and therapeutic efficacy in multiple myeloma. Blood. 2024.

责任编辑：Ashelin
排版编辑：Ashelin

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王郭虹

桂林市第二人民医院 | 肿瘤科

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史渊

平遥兴康医院 | 肿瘤内科

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龙桂华

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