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李剑教授：能否“逆转”MYD88不良预后？泽布替尼联合R-CHOP一线治疗数据亮眼

2025年09月22日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是成人中较为常见的非霍奇金淋巴瘤类型，具有高度的异质性。其中，携带MYD88基因突变的DLBCL患者亚群，在接受标准R-CHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松）方案一线治疗时，通常预后不佳。鉴于MYD88信号通路在B细胞恶性肿瘤中的关键作用，靶向该通路的治疗策略备受关注。新一代高选择性布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂泽布替尼，因其能够有效抑制MYD88信号通路，为改善这部分患者的治疗结局带来了新的希望。【肿瘤资讯】特将该研究的主要内容整理如下，并邀请北京协和医院李剑教授对其进行精彩点评，详情如下。

MYD88突变在DLBCL中的分布并不均匀，多集中于非生发中心B细胞样亚型，并常与CD79B突变共存，构成近年分子分型研究中预后较差的一类。这类肿瘤的特点在于，B细胞受体信号与Toll样受体信号在细胞内形成复合体，共同驱动核因子κB通路的持续活化，使肿瘤细胞获得不依赖外部刺激的增殖与存活能力，单纯依靠免疫化疗往往难以取得持久控制。BTK位于B细胞受体信号的下游，抑制该激酶可以从上游切断这一环路，这也是将BTK抑制剂用于该亚型的机制依据。既往同类尝试多在未经分子筛选的人群中进行，结果并不一致，因此把研究对象限定为明确携带MYD88突变的初治患者，本身就是一次更贴近分子分型逻辑的探索。在活化B细胞样DLBCL中，MYD88突变的检出比例可达两成以上，携带该突变的患者接受R-CHOP方案后，缓解质量与缓解持续时间普遍不及生发中心亚型。

直击MYD88“靶心”！泽布替尼一线联合R-CHOP，CRR高达75%，有望重绘DLBCL高危亚型治疗蓝图

近日，一项单中心回顾性研究评估了泽布替尼联合R-CHOP方案作为一线治疗，在初治的MYD88突变DLBCL患者中的临床疗效与安全性。该研究纳入了20例经二代测序证实存在MYD88突变的初治DLBCL患者。研究人员对患者的基线特征、治疗方案及临床结局进行了系统性分析，主要终点包括最佳完全缓解率（CRR）、总缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），并采用单变量分析评估了各项预后因素对治疗结果的影响。

这项分析的样本量决定了其结论的强度。在20例患者的单变量分析中，各项传统预后因素均未显示统计学差异，这一结果既可能提示联合方案削弱了不良因素的影响，也可能只是检验效能不足的表现——当每个分层仅有数例患者时，即使真实差异存在也很难被检出，因此更稳妥的表述是尚未观察到差异，而非已被克服。同样值得留意的是效应估计的精度，16个月无进展生存率的95%置信区间为41.6%-89.1%，跨度接近50个百分点，说明当前数据只能给出一个大致范围。回顾性单中心设计还带来选择上的倾向：能够完成二代测序、并被判断可以耐受联合治疗的患者，其基础状况本身可能优于总体人群。另需注意的是，研究没有设置接受单纯R-CHOP治疗的同期对照，因而无法量化泽布替尼带来的增量；而DLBCL的复发多集中在治疗后2年内，16个月的中位随访仍处于事件高发期之前。

入组患者的中位年龄为60.8岁，男性患者占85%，85%的患者为预后较差的非生发中心B细胞（non-GCB）亚型；40%的患者存在大包块病灶（>5 cm）；40%的患者乳酸脱氢酶（LDH）水平升高；45%的患者伴有B症状；90%的患者存在结外累及，其中45%的患者累及两个或以上部位。根据国际预后指数（IPI）评分，50%的患者处于中高危或高危组。此外，50%的患者同时伴有CD79B突变。

所有患者均接受了泽布替尼联合R-CHOP方案的治疗。在中位随访16个月后，研究结果显示了令人鼓舞的疗效，最佳完全缓解率（CRR）达到了75%（95% CI, 50.9%-91.3%），总缓解率（ORR）为90%（95% CI, 68.3%-98.8%）。研究的16个月的无进展生存率（PFS）为60.9%（95% CI, 41.6%-89.1%），总生存率（OS）为76.2%（95% CI, 58.1%-99.9%）。

值得注意的是，单变量分析结果显示，年龄、Ann Arbor分期、IPI评分、结外累及、LDH水平及CD79B共突变等传统意义上的不良预后因素，均未对DLBCL患者的CRR及PFS产生显著影响（p>0.05）。这一重要发现提示，将泽布替尼整合入一线治疗方案，可能成功克服了这些不良预后因素对MYD88突变DLBCL患者的负面影响。

该研究结论指出，对于初治的MYD88突变DLBCL患者，在一线标准化疗中加入泽布替尼显示出确切的疗效。这些数据表明，泽布替尼有望成为该特定患者群体的一种有价值的治疗选择，为实现更精准的个体化治疗提供了有力证据。

专家点评

李剑

主任医师博士生导师

北京协和医院血液内科主任
中华医学会血液学分会常委
北京医学会血液学分会副主任委员
北京医师协会血液科医师分会副会长
中华医学会血液学分会罕见病学组组长
中华血液学杂志编委

李剑教授：这项回顾性研究虽然样本量较小，但其临床价值和启示意义却十分深远。该研究精准地聚焦于 MYD88 突变这一预后不良的特定分子亚型，直击了当前DLBCL一线治疗中的核心痛点。该研究最重要的临床价值，并不仅仅在于展示了泽布替尼联合R-CHOP方案可以带来高达90%的ORR和75%的CRR，更在于其揭示了这种“靶向+化疗”的模式，可能成功“中和”了包括non-GCB亚型、高IPI评分、CD79B共突变在内的一系列传统不良预后因素的负面影响。这为临床医生带来了一个极其重要的启示，对于特定分子特征的患者，或许可以在一线治疗中就通过引入靶向药物来改变其原有的不良预后轨迹。这标志着DLBCL的治疗理念，正从传统的病理分型向更深层次的分子分型指导下的精准治疗迈进。尽管其结论尚需更大规模的前瞻性随机对照研究来最终确证，但这项研究无疑为 MYD88 突变的DLBCL患者提供了一个极具前景的治疗新方向，并为未来开展更大规模的临床试验奠定了坚实的理论基础，是推动DLBCL一线治疗进入个体化时代的关键一步。

落到具体实践，有几点需要提前考虑。首先是检测的可及性，MYD88与CD79B的判定依赖二代测序，若无法在治疗启动前拿到结果，这一策略便难以按设计执行，实际操作中可能需要在首个周期标准治疗的同时并行送检。其次是安全性的年龄差异，BTK抑制剂与全剂量蒽环类方案叠加后，血液学毒性与感染风险在高龄或体能状态较差者中更为突出，既往同类联合研究已提示年长患者的耐受性问题，用药前应评估心血管基础疾病与合并用药情况。第三，该分子亚型存在相对较高的中枢神经系统受累与复发风险，而BTK抑制剂具备一定的中枢暴露能力，联合方案是否同时降低了中枢事件的发生，是后续研究值得纳入观察的终点。此外，联合治疗的疗程以及诱导结束后是否需要延续泽布替尼维持，本研究均未作出规定，而这一点直接关系到长期毒性与经济负担，有待前瞻性方案予以明确。

参考文献

Wenrong Huang, Xiubin Xiao, Xilin Chen, Shunzong Yuan, Yi Ma, Shihua Zhao, Yun Lu, Junli Chen, Nana Cheng, Hua Yin, Feng Pan, Yueqi Wang,
Efficacy of Zanubrutinib Combined with Immunochemotherapy in Newly Diagnosed MYD88-Mutated Diffuse Large B-Cell Lymphoma: A Retrospective Single-Center Study,Blood,Volume 144, Supplement 1,2024,Page 6528,ISSN 0006-4971,https://doi.org/10.1182/blood-2024-201880.

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排版编辑：肿瘤资讯-Sally