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肿瘤微环境新视界：乳腺肿瘤内微生物群研究进展

09月25日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

传统观点认为乳腺是一个无菌组织，但近年来随着多组学技术的发展，有研究证实乳腺肿瘤微环境中存在着由细菌、病毒和真菌组成的复杂微生物群。这些微生物通过影响局部炎症、调节宿主代谢、基因组稳定性及免疫应答，在肿瘤的发生和发展中扮演关键角色。本文摘译自综述文章The intratumoral microbiota in breast cancer: from basic research to clinical translation，旨在阐明乳腺肿瘤内微生物群的特征、来源、致病机制，以及其作为生物标志物和治疗靶点的临床应用潜力。

乳腺肿瘤内微生物群的特征与来源

乳腺肿瘤内微生物群呈现出复杂动态的特征，在肿瘤组织与癌旁正常组织之间，微生物群组成存在显著差异。研究发现，乳腺癌中最主要的细菌门类包括厚壁菌门（Firmicutes）、变形菌门（Proteobacteria）、放线菌门（Actinobacteria）和拟杆菌门（Bacteroidetes），其中变形菌门占据主导地位。与癌旁组织相比，肿瘤中葡萄球菌属（Staphylococcus）、链球菌属（Streptococcus）和梭杆菌属（Fusobacterium）等门类的丰度更高。同时，这些微生物特征还表现出亚型特异性，例如具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum）在三阴性乳腺癌（TNBC）中显著富集，放线菌在HER2阳性乳腺癌中富集等。此外，瘤内微生物群的分布还存在空间异质性、时间动态性等特征，并受患者种族和性别等因素影响。

这些微生物主要通过三个途径定植于乳腺组织：

肠黏膜屏障功能受损，微生物通过“肠-乳腺轴”易位。
皮肤或乳头-乳晕复合体的微生物经导管系统直接入侵。
口腔或肠道病原体通过血行播散，最终定植于乳腺组织。

图1 乳腺肿瘤内微生物群的分布和成因

作为人体最大的微生物聚集地，肠道微生物群与瘤内微生物群之间存在着密切的“肠-乳腺轴”相互作用。肠道菌群失调可破坏肠道屏障，使细菌及其代谢物进入体循环，影响乳腺组织微环境，甚至为肿瘤转移提供条件。例如，肠道菌群产生的短链脂肪酸（SCFAs）可通过血液循环到达乳腺组织，调节局部免疫状态；而肿瘤内的微生物也可通过释放脂多糖等物质损害肠道屏障，诱发肠道菌群失调，形成“肠-肿瘤”微生态的恶性循环。此外，临近组织侵袭与血液循环也是瘤内微生物转移的重要方式。

图2 肠道微生物群与乳腺肿瘤内微生物群的相互作用

乳腺癌瘤内微生物群的作用机制

瘤内微生物群通过多种机制参与乳腺癌的发生、发展、转移及耐药过程，其核心作用是重塑肿瘤微环境并调控宿主细胞的关键信号通路。

1. 促进肿瘤发生与转移

微生物可通过诱导慢性炎症和免疫抑制，进而诱导肿瘤的发生。例如，具核梭杆菌能通过激活TLR4/NF-κB信号通路，招募髓源性抑制细胞（MDSCs）和调节性T细胞（Tregs），从而形成免疫抑制微环境。同时，部分微生物产生的毒素（如具核梭杆菌）或其分泌的黏附素（如FadA）可直接或间接导致宿主细胞DNA损伤，诱发基因突变。

在转移过程中，瘤内微生物可通过破坏血管屏障、调节细胞骨架等方式，帮助肿瘤细胞应对流体剪切力，形成“转移前微环境”，并促进其在肺等远端器官的定植（如刺激血管形成、抑制免疫细胞活性等）。

2. 介导耐药与表观遗传修饰

瘤内微生物群是导致化疗耐药的重要因素之一。例如，具核梭杆菌可通过激活TLR4/MyD88信号通路和特定microRNA，进而诱导细胞自噬，保护癌细胞免受紫杉醇等化疗药物的凋亡诱导。同时微生物产生的β-葡萄糖醛酸酶等代谢酶能降解药物分子，降低局部药物浓度。此外，化疗药物引起的微生物分布变化导致的炎症发生，间接影响患者耐受性和治疗依从性，如紫杉醇诱导梭菌过度生长，从而产生过量的脱氧胆酸，导致患者神经性疼痛。

在表观遗传学层面，微生物代谢产物（如短链脂肪酸）可作为组蛋白去乙酰化酶（HDACs）的抑制剂，改变组蛋白乙酰化水平，从而调控基因表达，影响肿瘤的生物学行为。此外，有研究表明，瘤内微生物群还通过调整乳腺癌微环境相关通路（如免疫调节通路、代谢通路），进一步辅助表观遗传修饰机制，共同促进肿瘤发生。

图3 乳腺中瘤内微生物群的作用机制

乳腺癌瘤内微生物群的潜在临床应用

及未来方向

基于上述特征与机制，瘤内微生物群在乳腺癌的诊断、预后和治疗中展现出巨大的应用潜力。

1. 作为诊断与预后的生物标志物

肿瘤与非肿瘤组织间显著的微生物特征差异（分布、丰度等），使其有望成为新型生物标志物。有研究表明，基于细菌特征差异建立的预测模型在识别恶性乳腺组织方面显示出高达84.78%的准确率，其中特定微生物（如具核梭杆菌）的丰度与肿瘤分期、转移风险及患者生存率密切相关。此外，通过检测血浆中的某些微生物DNA，进而诊断恶性肿瘤，可能是一种乳腺癌的早期无创筛查新方法。

2. 改善化疗与免疫治疗效果

靶向瘤内微生物群可成为“增效减毒”的辅助治疗策略，例如清除促进耐药的细菌（如具核梭杆菌）能显著提高化疗药物的疗效。同时，补充益生菌有助于缓解化疗引起的胃肠道副作用、疲劳和代谢紊乱。在免疫治疗中，一些厌氧菌（如双歧杆菌）优先定植于肿瘤乏氧核心，其固有的免疫原性可将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤，增强免疫检查点抑制剂的抗肿瘤效果。此外，利用细菌来源的外膜囊泡（OMVs）作为纳米载体，可进一步激活抗肿瘤免疫应答，协同抑制肿瘤生长和转移。

图4 乳腺肿瘤内微生物群的潜在临床应用

3. 未来方向

基于瘤内微生物群的干预策略正成为乳腺癌临床转化的研究热点，未来的研究将聚焦于更精准、更安全的靶向治疗。除了使用更精准的抗菌药物外，开发高靶向性的“精准益生菌”，利用能够特异性裂解有害菌的噬菌体，是直接干预瘤内微生态的策略之一。同时，基因工程改造的细菌能主动靶向并定植于肿瘤组织，在局部释放抗癌蛋白或调节肿瘤微环境，从而直接杀伤肿瘤细胞或增强免疫疗法的效果。此外，通过饮食干预（如补充益生菌或微生物代谢物），可重塑微生物群落结构，激活宿主的抗肿瘤免疫，相关临床试验已逐步探索。

图5 肿瘤内微生物群在乳腺癌治疗中的未来方向

结语

简而言之，对乳腺肿瘤内微生物群的研究正从基础探索迈向临床应用，为乳腺癌的早期诊断、个体化治疗和疗效监测提供了全新视角。瘤内微生物群有望成为高灵敏度和特异性的非侵入性生物标志物，而靶向微生物群的干预措施可能成为克服治疗抵抗、增强免疫疗效的有力武器。然而，该领域仍面临诸多挑战，包括样本中微生物丰度低导致的技术瓶颈、微生物群的高度个体化差异带来的临床转化困难，以及工程菌和噬菌体疗法的安全性评估等，亟需未来研究进一步探索。

参考文献

Xu Y, Wang MC. The intratumoral microbiota in breast cancer: from basic research to clinical translation. Gut Microbes. 2025;17(1):2560695.

责任编辑：肿瘤资讯-Ethon
排版编辑：肿瘤资讯-Ethon

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李云龙

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