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见证范式跃迁：泽布替尼助力的年轻MCL一线治疗“交替诱导＋无化疗路径”双线并进

09月26日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

套细胞淋巴瘤（MCL）是一类临床异质性显著且长期复发风险较高的B细胞淋巴瘤。即便年轻MCL患者通过交替进行免疫化疗治疗并以自体造血干细胞移植（ASCT）作为巩固治疗可获得较深的缓解，但复发仍时有发生，且TP53异常、高Ki-67等提示患者存在更高的生物学风险与对传统化疗的有限敏感性。当前MCL一线治疗的核心挑战在于在尽可能提升缓解深度与持续时间的同时，降低毒性负担并实现全程管理的可持续性。

在BCR信号通路驱动的病理基础上，BTK抑制剂（BTKi）为优化MCL的治疗路径提供了新选择，其中泽布替尼作为新一代高选择性BTKi，具备较充分的BTK占有与相对良好的安全性谱。正值泽布替尼于国内获批上市五周年之际，【肿瘤资讯】特将其治疗MCL相关要点进行整理，详情如下。

以BCR通路为纲的全程管理：BTKi联合治疗打造MCL“持续抑制”治疗闭环

MCL是一种临床表现异质性强且长期预后不佳的B细胞淋巴瘤。对于65岁及以下MCL患者的标准治疗策略包括交替应用R-CHOP方案（利妥昔单抗、多柔比星、环磷酰胺、长春新碱和泼尼松）与R-DHAP方案（利妥昔单抗、地塞米松、高剂量阿糖胞苷、顺铂）以及实施含大剂量阿糖胞苷的预处理后行ASCT作为巩固治疗。

随着靶向治疗时代的来临，泽布替尼单药已在复发/难治（R/R）MCL中显示出较好的缓解率与安全性。在此背景下，一项针对年轻新诊断MCL的前瞻性研究，探索交替应用BR方案（苯达莫司汀联合利妥昔单抗）与R-DHAP方案联合或不联合泽布替尼（160 mg，口服，每日两次）诱导治疗，并根据患者的情况选择是否进行ASCT作为巩固治疗的疗效。

研究共纳入19例MCL患者，中位年龄为57岁，ECOG评分以0–1分为主（84.2%）。绝大多数入组患者为Ⅲ–Ⅳ期（94.8%），骨髓受累的患者占78.9%；病理形态以经典型为主（18例）；Ki-67增殖指数偏高者占57.9%；多数患者的简化MIPI分层为低中危。16例MCL患者于诱导治疗阶段接受了泽布替尼治疗。干细胞动员方面，10例MCL患者完成外周血造血干细胞采集，8例患者接受ASCT。

至2024年7月20日，94.7%MCL患者完成4周期的诱导治疗，整体总缓解率（ORR）为83.3%，其中完全缓解率（CRR）为 61.1%。诱导治疗末期评估显示，研究的ORR为75.0%、CRR为75.0%。中位随访18.5个月，研究的2年无进展生存（PFS）率与总生存（OS）率分别为71.8%与73.7%，中位PFS与OS尚未达到。

安全性方面，诱导免疫化疗期间主要3–4级不良事件包括中性粒细胞减少（81%）、发热性中性粒细胞减少（11%）、血小板减少（72%）、贫血（28%）与淋巴细胞减少（89%）；全程治疗期间有1例发生新冠相关肺炎死亡。研究中未观察到房颤与出血事件^[1]。

总体而言，交替BR方案与R-DHAP方案联合或不联合泽布替尼治疗年轻新诊断MCL患者呈现出较为积极的疗效信号与可控的毒性谱，尤其在TP53完整的患者中更具参考价值。

在此基础上，另一项研究进一步评估了无化疗ZR2方案（泽布替尼＋来那度胺＋利妥昔单抗）作为诱导治疗在新诊断MCL中的可行性，并与R-DHAP±ASCT巩固以及泽布替尼维持构成完整的全程治疗路径。该单臂、研究者发起的Ⅱ期试验（NCT05992597）以优化初治方案、降低化疗暴露并改善长远生存为初衷，纳入了18–75岁、需具备可测量病灶且器官功能良好的MCL患者。研究排除了伴有中枢淋巴瘤、活动性感染或凝血障碍的患者。

研究于2023年8月~2024年10月入组15例MCL患者，中位年龄为59岁，男性患者占86.6%；除1例患者为Ⅱ期外，余均为Ⅳ期且骨髓受累占比93.3%，并有8例患者证实胃肠道受累；MIPI分层显示5例患者为中高危。遗传学异常检测显示，研究中包括2例TP53突变患者与1例17p缺失患者。

经3周期ZR2方案治疗后，研究的ORR为93.3%、CRR为73.3%。14例完成诱导治疗的患者中，末期ORR为93.3%、CRR为86.7%。

后续巩固治疗方面，7例MCL患者接受ASCT，其中5例患者进入泽布替尼维持治疗；6例未接受ASCT患者均启动泽布替尼维持治疗；1例高危患者在诱导失败后短期内死亡，其他患者均保持无进展。至2025年2月20日，中位随访12个月，1年PFS率与OS率均为93.3%，中位PFS与OS未达到。

安全性方面，ZR2方案诱导治疗期间的不良事件以1–2级为主，皮疹为最常见毒性反应（33.3%，其中20%的患者达3级）；泽布替尼维持治疗期间，36.4%的MCL患者发生3级肺炎，其中3例患者为ASCT受者。研究中有2例MCL患者中断治疗，其余患者持续治疗，未见剂量限制性毒性^[2]。

上述两项研究共同提示，在年轻的新诊断MCL患者中，泽布替尼无论与高强度免疫化疗交替治疗，或作为无化疗诱导治疗方案组成部分并在维持阶段持续应用，均展现出较高的缓解率、较深的缓解质量与可管理的安全性。同时，含泽布替尼治疗方案在部分高危生物学亚型中亦可观察到早期应答信号，但进展与毒性管理需要在规范随访与个体化评估框架下谨慎权衡。

“深而久”的治疗新路径：BTKi贯穿诱导—巩固—维持，有望重塑MCL一线治疗版图

基于上述前瞻性证据，BTKi在MCL全程管理中的角色正逐步从复发/难治阶段外推至一线治疗，通过联合或无化疗作为诱导治疗，以及巩固后维持的连续抑制策略，形成以BCR通路为核心的持续疾病控制路径。

对于年轻或功能状态良好的初治MCL，BTKi与高强度免疫化疗交替整合可在兼顾深度缓解与可接受安全性的前提下增强诱导治疗的强度，并为ASCT巩固治疗创造条件；而在疾病负荷高、骨髓或胃肠受累广泛的患者中，以ZR2方案等无化疗方案作为诱导治疗，有望在早期实现较高的ORR与CRR，减少化疗暴露与累积毒性，再通过R-DHAP方案巩固治疗与BTKi维持治疗实现对系统性疾病的持续压制。

总体而言，BTKi在MCL一线与全程管理中的应用场景正逐步拓展，其在提高初治患者的缓解质量、延长缓解持续时间与优化安全性方面的潜力值得持续探索与审慎验证；随着证据体系的完善与风险—获益的更精细平衡，基于BTKi的治疗路径有望在合适的MCL患者中探索形成更为稳定的管理路径。

参考文献

1.Wang Hu, Xing L, Liu D, et al. A Prospective Study of Rituximab/Bendamustine and Rituximab/DHAP +/- Zanubrutinib Induction Therapy with or without ASCT in Young Newly Diagnosed Mantle Cell Lymphoma. Blood 2024; 144 (Supplement 1): 6307.
2.2025 EHA PS1893

责任编辑：肿瘤资讯-Cherry
排版编辑：肿瘤资讯-zly

09月28日

高阳阳

河北医科大学第四医院（河北省肿瘤医院） | 放疗科

总体而言，BTKi在MCL一线与全程管理中的应用场景正逐步拓展，

09月27日

戴明

厦门市中医院 | 肿瘤科

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09月27日

万军鸽

叶县人民医院 | 血液肿瘤科

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