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从单药到联合的演进：泽布替尼助力R/R MCL精准管理路径的重塑

09月24日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

套细胞淋巴瘤（MCL）为B细胞非霍奇金淋巴瘤，生物学异质性明显，呈“复发—缓解”交替的自然病程。尽管一线免疫化疗可诱导患者缓解，但多数MCL患者最终仍会复发，后线治疗面临疗效递减与安全性管理的挑战。

BCR信号通路以BTK为核心，驱动MCL的发生发展。而BTK抑制剂（BTKi）的出现为R/R MCL的治疗格局带来巨变。作为新一代高选择性BTKi，泽布替尼凭借充分且持续的BTK占有与较低的脱靶抑制，为淋巴瘤患者带来“高反应率—深度完全缓解—持久生存”的连续获益，并具有良好的耐受性、可管理的血液学毒性与较低的心血管事件风险。正值泽布替尼于国内获批上市五周年之际，【肿瘤资讯】特将其治疗MCL相关要点进行整理，详情如下。

靶向治疗时代：泽布替尼为R/R MCL长期管理奠定基础

在复发/难治性MCL（R/R MCL）的现实治疗中，复发普遍且后线疗效递减，而耐受性与合并症限制患者治疗方案的选择，急需兼顾反应深度与生存持久性的口服骨架药物。基于对BTK通路的持续而高选择性抑制，泽布替尼在疗效与心血管安全性方面表现出相对优势。在一项针对R/R MCL的单臂Ⅱ期研究中，泽布替尼单药显示出高反应率、深度缓解与持久获益并存的特点。经研究者评估，入组患者的总缓解率（ORR）为83.7%，完全缓解（CR）率为77.9%，中位起效时间与中位至CR时间分别为2.7个月与2.8个月。中位随访35.3个月时，研究的中位无进展生存（PFS）为33.0个月；36个月总生存（OS）率为74.8%，36个月PFS率为47.6%。另外，达到CR患者的中位PFS尚未达到，而达到部分缓解（PR）患者和未缓解患者的中位PFS分别为16.6个月与2.6个月，OS亦呈相似趋势。研究的中位缓解持续时间（DOR）尚未达到，30个月无事件发生率为57.3%。

分层分析提示，泽布替尼单药对多个传统不良预后MCL亚组仍具一致活性。经典型与爆发型组织学患者的中位DOR（30.6个月 vs 30.2个月）和中位PFS（25.0个月 vs 27.8个月）相近；而患者是否存在大肿块病灶亦无明显差异。

值得注意，低/中危MIPI-b、Ki-67≤30%、既往治疗线数较少以及TP53野生型人群的PFS与DOR更长。分子层面上，在54例可检测患者的175基因面板分析中，NOTCH1突变与较低ORR（50.0% vs 91.7%）及更短PFS（4.1个月 vs 未达到）相关；CBM复合体下游的BCL10/CARD11活化突变同样提示较差反应；TP53突变患者虽整体结局逊于野生型，但其ORR达到80.0%、中位PFS达到14.7个月，提示泽布替尼在高危生物学特征亚组中仍具临床价值。年龄亚组方面，老年MCL患者的ORR与CR率略低，但PFS与OS并未因年龄而劣化，反而在数值上更优。

安全性方面，在该研究中位随访35.3个月时未见新的安全信号，且多类不良事件（AE）随治疗时间的推移逐步减少。另外，研究中未观察到房颤/房扑、≥3级心血管不良事件、继发性恶性肿瘤或肿瘤溶解综合征（TLS）。

总体而言，在36个月时，研究中约半数MCL患者仍处于无进展状态，这体现出泽布替尼单药治疗“高缓解率—深度CR—持久生存”的连续获益特征^[1]。

迈向精准联合新阶段：泽布替尼引领R/R MCL治疗范式的优化

对于R/R MCL而言，单药虽可实现较高的缓解率，但CR与MRD阴性率仍有限、复发风险仍存。在泽布替尼具备高选择性、良好心血管安全性与可管理血液学毒性的前提下，将其作为骨架联合高选择性BCL-2抑制剂，有望在控制风险的同时加深缓解并延长持续性。

BGB-11417-101（NCT04277637）研究评估了更高选择性、药理效力更强且半衰期更短的新一代BCL-2抑制剂索托克拉（sonrotoclax）与泽布替尼联合用于R/R MCL的疗效。入组患者既往接受≥1线治疗，中位年龄为68岁。其中，15例MCL患者接受过造血干细胞移植，1例患者既往接受CAR-T细胞治疗，3例患者既往接受过BTKi治疗。中位随访16.2个月，至索托克拉640 mg仍未达到最大耐受剂量（MTD），推荐Ⅱ期剂量（RP2D）确定为320mg。在停药方面，20例（40.8%）患者至少停用过一种研究用药。

安全性分析显示，该方案治疗MCL未出现新的安全性信号。研究中发生率≥30%的治疗期AE包括皮下/软组织挫伤、新冠感染、腹泻和中性粒细胞减少（各占30.6%）；最常见≥3级不良事件为中性粒细胞减少。此外，研究中未观察到实验室或临床TLS事件，亦未报告房颤/房扑或室性心律失常；治疗期AE共导致2起死亡事件，且判定与治疗无关。

疗效方面，在45例可评估患者中，ORR为77.8%，CR率为62.2%，中位至CR时间为6.7个月。在数据截止时，已达CR者中有89%的患者仍维持CR。剂量扩展队列中，160mg与320mg组的CR率分别为53.8%与61.9%，ORR分别为76.9%与76.2%。在3例既往接受过BTKi的疗效可评估患者中，有2例患者达PR，1例患者发生疾病进展（PD）。

总体而言，泽布替尼联合高选择性BCL-2抑制剂索托克拉在R/R MCL中实现了较高的CR率与较快的深度缓解，同时通过“诱导+爬坡”的策略有效避免了TLS，提示联合靶向抑制BCR与BCL-2通路有望在不显著增加心血管与TLS风险的前提下进一步提升MCL患者的反应深度与持续性^[2]。

以深度缓解通向持久生存：BTKi描绘MCL治疗新蓝图

基于泽布替尼单药的长期随访数据与联合策略的早期探索，BTKi在MCL中的应用正从“高缓解率的持续口服治疗”走向“以深度与持久缓解为目标的精准组合”。泽布替尼单药研究验证了其治疗MCL的CR率与长期PFS/OS的强相关性，且在高危亚组中仍具稳定活性；尽管TP53突变、较高增殖指数（如Ki-67>30%）和CBM复合体活化突变（BCL10/CARD11）等提示风险升高，仍可观察到临床意义明确的缓解与生存，为后续“风险匹配的个体化组合”提供生物学依据。

针对联合方案的研究通过先进行BTKi诱导治疗、后进行BCL-2抑制剂剂量爬坡，在R/R MCL人群中实现超过六成的CR率，并以“无TLS、无心律失常新增信号、主要血液学毒性可控”的安全特征，提供“更强而不更凶”的实践范式。

展望未来，BTKi在MCL治疗领域的探索包括三方面。其一，围绕生物标志物进行风险分层与方案优化，例如针对TP53/NOTCH1/CBM通路异常的MCL患者，探索更早期、更有针对性的联合与序贯策略；其二，巩固“深度缓解—持久生存”的因果链条，评估以CR与MRD为导向的MCL治疗决策与停药策略；其三，继续优化安全性与依从性管理，以最大化长期给药的获益—风险比。现有证据提示，泽布替尼治疗MCL在长期安全性、心血管耐受性与血液学毒性可控方面表现一致。随着更多随机对照与真实世界数据的积累，BTKi有望在MCL治疗路径中承担“快速诱导—巩固持久—优化生活质量”的多重角色，推动MCL治疗迈向以精准联合与长期管理为核心的高质量阶段。

参考文献

1.Yuqin Song, et al, Zanubrutinib in relapsed/refractory mantle cell lymphoma: long-term efficacy and safety results from a phase 2 study. Blood 2022; 139 (21): 3148–3158. doi: https://doi.org/10.1182/blood.2021014162
2.Abstract release date: 05/14/25) EHA Library. Cordoba R. 06/14/2025; 4159311; S234;

责任编辑：肿瘤资讯-Cherry
排版编辑：肿瘤资讯-zly

09月26日

龙桂华

柳州市柳铁中心医院 | 药剂科

泽布替尼泽布替尼

09月25日

白文秀

平遥兴康医院 | 中医科

感谢分享受益匪浅

09月25日

孙有泉

大连市金州区中医医院 | 肿瘤科

好好学习天天向上