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邓婷芬教授：新一代BTKi泽布替尼×抗CD20单抗联合治疗R/R FL带来“更高缓解—更深缓解—更长PFS”的连贯获益

09月26日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

滤泡性淋巴瘤（FL）是全球第二常见的非霍奇金淋巴瘤亚型，临床过程多呈惰性但反复复发，部分患者可发生组织学转化。因此，FL 患者的长期疾病控制与生活质量面临持续挑战。尽管FL一线治疗以免疫化疗或利妥昔单抗单药为主，但进入复发/难治阶段后，既往接受≥2线且包含抗CD20单抗与烷化剂治疗的患者常合并利妥昔单抗难治、治疗后24个月内进展（POD24）、高肿瘤负荷等不良因素，疗效递减、缓解持续时间缩短且毒性累积限制后续治疗承载力。

近年来靶向与免疫治疗拓展了治疗谱系，然部分药物存在长期安全性与耐受性问题。布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）在B细胞肿瘤中显示活性，但一代BTKi在R/R FL中的单药疗效有限，提示需通过与抗CD20单抗等机制互补的联合策略以提升缓解深度与持久性。在此背景下，ROSEWOOD研究评估新一代BTKi泽布替尼联合奥妥珠单抗在R/R FL中的疗效和安全性。【肿瘤资讯】特将该研究的主要结果整理如下，并邀请广州市第一人民医院邓婷芬教授对其进行点评，详情如下。

泽布替尼+奥妥珠单抗在R/R FL显著提高ORR（69% vs 46%），PFS翻倍延长

该随机、开放标签、Ⅱ期研究比较泽布替尼联合奥妥珠单抗（ZO）与奥妥珠单抗单药（O）在复发/难治（R/R）滤泡性淋巴瘤（FL）中的疗效与安全性。入组患者按2:1比例随机分配至ZO组或O组，并按既往治疗线数（2–3 vs >3）、利妥昔单抗难治状态及地域（中国大陆 vs 其他）分层。研究的主要终点为独立影像学中心（ICR）按2014年Lugano标准、基于PET-CT的客观缓解率（ORR）；次要终点包括研究者评估的ORR、缓解持续时间（DOR）、无进展生存（PFS）、总生存（OS）、起效时间、患者报告结局、安全性与药代动力学。另外，研究允许O组在ICR确认的疾病进展或治疗满12个月仍稳定时交叉至ZO。

该研究共纳入217例R/R FL患者（ZO 145例；O 72例），中位随访20.2个月。入组患者对的中位年龄为64岁（31–88岁），其中Ann Arbor III–IV期的患者占83%，FLIPI高危的患者占53%，肿瘤负荷高的患者占57%，≥7 cm包块的患者16%，LDH升高的患者36%；中位既往治疗线3线（2–11线），27%的患者接受>3线治疗；利妥昔单抗难治的患者占53%，对最近一线难治的患者占35%，POD24的患者占37%。几乎所有患者既往接受过免疫化疗，其中最常见既往用药包括利妥昔单抗（100%）、环磷酰胺（94%）、蒽环类（81%）、苯达莫司汀（55%）、PI3K抑制剂（20%）及来那度胺/同类药（10%）；21%接受过造血干细胞移植（其中4例为异基因）；少数患者既往用过奥妥珠单抗（ZO组7例，O组5例）。

用药暴露方面，ZO组的泽布替尼中位给药时长12.2个月（0.5–44.1个月），57%的患者完成≥12个周期，相对剂量强度中位值99%（31%–100%）。奥妥珠单抗在O组中位暴露6.5个月（0.1–28.7个月）。奥妥珠单抗的输注次数（中位，四分位数范围）在ZO组为11次（范围3–20；IQR 8–16），在O组为9次（范围3–20；IQR 5–13）。ZO组11%的患者发生泽布替尼降剂量（主要因不良事件），16%的患者因治疗相关不良事件（TEAE）停药；O组因TEAE停药的患者比例为11%。

研究中，两组ICR评估的ORR分别为69%（ZO）和46%（O）（P=0.001）；完全缓解（CR）率分别为39%与19%。研究的18个月DOR率为69%（ZO）与42%（O）；ZO组ICR评估的中位DOR未达到，O组为14.0个月。此外，ZO组中位PFS为28.0个月（95%CI 16.1–未估），O组为10.4个月（95%CI 6.5–13.8），风险比0.50（95%CI 0.33–0.75；P<0.001）。与患者上一线系统治疗相比，ZO组的中位PFS更长（28.0 vs 12.1个月），而O组与上一线相近（10.4 vs 11.5个月）。下一线治疗时间（TTNT）方面，ZO组中位TTNT未达到，O组为12.2个月；在未交叉的O组患者中，中位TTNT为32.4个月。

在OS方面，ZO与O组的24个月OS率分别为77%与71%。交叉至ZO的患者，其研究者评估ORR为23%（含CR），中位PFS为7.6个月（95%CI 2.8–16.9），中位TTNT为18.2个月（95%CI 10.7–未估）。多变量逻辑回归显示，治疗组别（ZO vs O）和最近一线结束12个月内是否进展是FL患者ICR-ORR的独立预测因素。

安全性方面，ZO组合用的最常见不良事件为血小板减少、中性粒细胞减少、腹泻与乏力，大多数为轻中度；心房颤动与重大出血发生率分别为3%与1%。研究设置独立数据安全监查，按照NCI CTCAE v4.03进行分级评估，总体不良反应可管理，停药与降剂量比例可接受，且泽布替尼相对剂量强度保持较高。

综上，ROSEWOOD研究证实，在既往接受≥2线治疗的R/R FL患者中，泽布替尼联合奥妥珠单抗较奥妥珠单抗单药显著提高ICR评估的ORR，明显延长中位PFS，并呈现有意义的DOR与TTNT改善，同时维持良好且可管理的安全性。该组合相较单药显示更优的获益–风险特征，为R/R FL提供了具有潜在临床价值的组合治疗选择。

专家点评

邓婷芬教授：该随机、开放标签的Ⅱ期ROSEWOOD研究在R/R FL领域具有明确且实质性的临床价值。首先，研究纳入人群临床风险负担较高，具备真实世界代表性。在此基础上，ZO方案较O单药显著提升R/R FL患者的ORR，并帮助患者实现更深层缓解（CR率39% vs 19%）。同时，ZO方案治疗FL在缓解持久性与疾病控制方面展现出优势，且下一线治疗时间明显延后。这一“更高应答率—更深缓解—更长PFS—更晚进入下一线治疗”的连贯获益链条，提示该联合方案可在多线治疗后的R/R FL中有效延缓疾病演进、降低治疗频次，对提升患者中长期疾病控制与生活质量具有直接意义。

其次，ZO组的最常见不良事件为血小板减少、中性粒细胞减少、腹泻与乏力，绝大多数为轻中度。两组的房颤和重大出血发生率分别为3%与1%；相对剂量强度中位值达99%，停药与降剂量比例可接受，提示ZO方案在保持强度的同时具备较好的耐受性。

值得注意的是，FL患者在交叉至ZO后仍可获得一定缓解，一方面反映联合方案组成药物的活性基础，另一方面也可能稀释OS层面的差异。

综上，ROSEWOOD以随机对照证据明确了BTK抑制剂与抗CD20单抗联合在R/R FL中的疗效与安全性优势，为既往接受≥2线治疗的人群提供了具有可实施性的无化疗选择，尤其契合利妥昔单抗难治、早期复发等高风险患者的治疗需求。

邓婷芬

副主任医师

广州市第一人民医院
职务：血液内科副主任医师
学术任职：广东省中西医结合学会血液病学专业委员会委员
精准医学应用学会淋巴瘤分会专业委员会委员

参考文献

Pier Luigi Zinzani et al. ROSEWOOD: A Phase II Randomized Study of Zanubrutinib Plus Obinutuzumab Versus Obinutuzumab Monotherapy in Patients With Relapsed or Refractory Follicular Lymphoma. J Clin Oncol 41, 5107-5117(2023).
DOI:10.1200/JCO.23.00775

责任编辑：肿瘤资讯-Cherry
排版编辑：肿瘤资讯-WJH