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邓婷芬教授：BOVen研究何以成为TP53突变MCL治疗的“破局者”？

09月25日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

TP53突变在套细胞淋巴瘤（MCL）中约占10%–20%，与化疗抵抗及患者较差的预后密切相关。即便在接受大剂量阿糖胞苷联合免疫化疗治疗并进行自体造血干细胞移植巩固治疗后，该类患者的中位无进展生存（PFS）仍不足1年。

在此背景下，一项多中心、开放标签II期研究探索了TP53突变型MCL患者一线靶向联合治疗策略。基于既往BTK抑制剂与BCL2抑制剂在该人群中的协同效应，以及奥妥珠单抗在改善微环境依赖性耐药中的潜在作用，该研究设计了泽布替尼、奥妥珠单抗及BCL-2抑制剂三联（BOVen）方案，并以微小残留病（MRD）监测指导治疗时长。【肿瘤资讯】特将该研究的主要结果整理如下，并邀请广州市第一人民医院邓婷芬教授对其进行点评，详情如下。

BOVen方案为TP53突变MCL一线治疗

开启全靶向新纪元

研究共纳入25例未经治疗的TP53突变MCL患者，中位年龄68岁，76%的患者为男性。入组患者中伴随高危特征的患者比例较高，20%的患者为多形性亚型，52%的患者Ki-67 ≥30%，48%的患者合并17p缺失，68%的患者为高危MIPI评分。治疗过程中，入组患者首先接受2周期泽布替尼与奥妥珠单抗治疗，随后加用BCL-2抑制剂逐步递增至400 mg/日。完成24周期后，如MCL患者达到完全缓解（CR）且外周血及骨髓均实现高灵敏度uMRD（10^-6），则停药进入随访。

疗效结果显示，中位随访28.2个月时，研究的总缓解率（ORR）为96%，CR率88%。在C3时，已有68%的MCL患者实现完全代谢缓解，部分在加用BCL-2抑制剂后进一步转化。研究的2年PFS率达72%，显著优于既往NORDIC MCL-2/MCL-3研究中强化化疗治疗MCL患者的数据（约20%），疾病特异生存率为91%，总生存率76%。值得强调的是，研究的外周血uMRD⁵在第13周期达95%，uMRD⁶达84%；至24周期时，uMRD⁵与uMRD⁶分别为100%和71%。其中，达到uMRD⁶的患者复发风险明显低于uMRD⁵组，提示检测灵敏度对于指导停药决策至关重要。

安全性方面，BOVen方案治疗MCL的耐受性良好，研究中最常见不良事件包括腹泻（64%）、中性粒细胞减少（32%）和输注相关反应（24%），大多为低级别且可管理。16%的MCL患者出现3级中性粒细胞减少，均可逆且未发生发热性中性粒细胞减少。少数MCL患者在COVID-19大流行期间因感染导致死亡，解释了疾病特异生存与总生存率之间的差距。另外，研究中的严重心脏毒性罕见，仅1例患者出现3级房颤。值得注意的是，BCL-2抑制剂递增过程中未发生临床或实验室肿瘤溶解综合征，体现了前期肿瘤负荷控制策略的有效性。

综合来看，BOVen方案不仅显著改善了TP53突变MCL患者的缓解深度和持久性，还验证了MRD驱动的限时治疗模式在高危MCL中的可行性和临床价值。这一策略可减少长期药物暴露所带来的毒性和经济负担，同时提高MCL患者的生活质量。与历史对照相比，BOVen方案治疗TP53突变型MCL在2年PFS率上的优势为其成为该人群潜在一线标准治疗提供了有力证据。未来需要在更大规模及随机对照研究中进一步验证，并探索联合双特异性抗体或新型免疫疗法在部分缓解不足或MRD阳性MCL患者中的作用，以期优化高危患者的长期预后。

专家点评

邓婷芬教授：BOVen方案一线治疗TP53突变型MCL的II期研究结果，无疑为这一预后极差的疾病亚型带来了重要的进展，其临床价值显著。首先，该研究直面了TP53突变MCL患者对传统免疫化疗方案抵抗、预后较差这一重大且长期未被满足的临床需求。通过创新的全靶向、免化疗联合治疗策略，不仅在一定程度上避免了MCL患者遭受化疗相关的毒性反应，更取得了令人瞩目的疗效数据。高达88%的CR率以及72%的2年PFS率，与历史数据中强化疗后不足1年的中位PFS相比，实现了飞跃，这为MCL患者带来了前所未有的生存希望。

其次，上述研究成功地将MRD监测作为指导治疗决策的核心，验证了MRD驱动的限时治疗模式在高危MCL中的可行性与临床价值。这一策略精准地将MCL治疗“个体化”，既保证了足够的缓解深度以实现持久应答，又允许在达到深度缓解后适时停药，从而显著降低了长期用药带来的累积毒性、感染风险和经济负担，极大地改善了患者的生活质量。

最后，该方案展现了良好的安全性与耐受性，尤其是在BCL-2抑制剂引入过程中未发生肿瘤溶解综合征，这得益于其巧妙的阶梯递增和前期BTK抑制剂的有效减瘤，为该方案在MCL临床实践中的广泛应用奠定了坚实的基础。

综上所述，BOVen方案的研究成果不仅为TP53突变型MCL患者提供了一个高效、安全的新范式，更是精准肿瘤学理念在MCL治疗领域的一次成功实践。这标志着MCL临床实践向着为此类高危患者建立全新一线标准治疗方案迈出了决定性的一步，其结果强烈支持在更大规模的随机对照研究中对该方案进行验证，以期早日改变临床实践。

邓婷芬

副主任医师

广州市第一人民医院
职务：血液内科副主任医师
学术任职：广东省中西医结合学会血液病学专业委员会委员
精准医学应用学会淋巴瘤分会专业委员会委员

参考文献

Anita Kumar, Jacob Soumerai, Jeremy S. Abramson, Jeffrey A. Barnes, Philip Caron, Shalini Chhabra, Maria Chabowska, Ahmet Dogan, Lorenzo Falchi, Clare Grieve, J. Erika Haydu, Patrick Connor Johnson, Ashlee Joseph, Hailey E. Kelly, Alyssa Labarre, Jennifer Kimberly Lue, Rosalba Martignetti, Joanna Mi, Alison Moskowitz, Colette Owens, Sean Plummer, Madeline Puccio, Gilles Salles, Venkatraman Seshan, Elizabeth Simkins, Natalie Slupe, Honglei Zhang, Andrew D. Zelenetz; Zanubrutinib, obinutuzumab, and venetoclax for first-line treatment of mantle cell lymphoma with a TP53 mutation. Blood 2025; 145 (5): 497–507. doi: https://doi.org/10.1182/blood.2024025563

责任编辑：肿瘤资讯-Cherry
排版编辑：肿瘤资讯-WJH