首页 > 文章详情

【2025CSH】杨申淼教授：深度解码CLL诊疗“三部曲”——一线“分层”、MRD“破局”、进展“分治”

09月28日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

京华金秋，万众瞩目。中华医学会第十九次血液学学术会议于2025年9月12日~14日在北京盛大召开。

秉承“传承·创新·融合·卓越”之崇高精神，本次大会将融汇全球血液学前沿智慧，贯通基础研究、临床实践与成果转化的完整链条。不仅如此，大会还致力于铸就国家级的学术交流殿堂，打造世界瞩目的“中国窗口”，在思想的碰撞与交融中，为健康中国宏伟蓝图谱写壮丽新篇。

为帮助大家快速掌握会议中关于慢性淋巴细胞白血病（CLL）治疗的进展，【肿瘤资讯】特邀北京大学血液病研究所杨申淼教授对其进行深度分享和解读，详情如下。

杨申淼

北京大学血液病研究所主任医师、医学博士

北京大学血液病研究所主任医师
中华医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组委员
中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组委员
中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会（CSCO）中国抗淋巴瘤联盟委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会中国慢性淋巴细胞白血病工作组委员
中国老年医学学会血液学分会恶性淋巴瘤工作委员会委员兼副秘书长
中国老年肿瘤学会淋巴血液学委员等
主要专业方向：慢性淋巴细胞白血病、恶性淋巴瘤
受IARC/WHO邀请参加撰写第5版《WHO 淋巴血液肿瘤分类》有关章节撰写
参与相关领域国内指南及专家共识制定
主持相关研究，发表相关研究成果

治疗新策略：CLL一线“无/轻化疗、限时”治疗崭露头角

杨申淼教授：CLL一线治疗选择的关键因素在于患者的TP53状态。对于TP53异常的高危患者，因其PFS获益显著优于一年期的新药限时治疗（FD）方案，全球临床医生共识仍首选BTK抑制剂（BTKi）单药长程治疗。

对于TP53无异常患者，传统的固定治疗模式——即以免疫化疗（IC）为主继而观察等待的策略，正逐渐被替代。若不考虑经济因素，仅从患者最大获益角度出发，IC方案的衰落不仅因BTKi单药长程治疗已证实PFS优势，且ECOG-E1912研究亦显示一代BTKi对比FCR方案在年轻、低危CLL患者中仍有OS获益，“打破”了IC的最后优势人群；此外，IC方案存在诸多风险，如FCR方案可致严重免疫抑制及感染，IC治疗可能对患者的T细胞功能与数量的影响或将制约后续CAR-T细胞疗法/双抗等治疗的疗效；氟达拉滨亦有诱发继发肿瘤的远期毒性。

随着BCL-2抑制剂维奈克拉在中国获批CLL适应症，基于BCL-2抑制剂的FD治疗迎来了新台阶，目前主要有两种选择。其一是基于CLL14研究的维奈克拉（12个月）联合奥妥珠单抗（6周期/8次）方案，二是基于GLOW研究的一代BTKi联合维奈克拉（12个月）方案。这两种模式均能在CLL患者中实现短程治疗、长期疾病控制的优秀效果，例如GLOW研究显示，停药5年后仅13%的CLL患者（即十之八九）需要后续治疗。

考虑到中国医患对反复住院、CD20单抗（如奥妥珠单抗）输液反应及持续B细胞清除的顾虑，更便捷的全口服双药联合方案（I+V）或更受青睐。可以预期，在CLL一线治疗中，新药联合的FD治疗模式将迎来爆发式增长，但这亦带来了如肿瘤溶解综合征（TLS）风险及早期血细胞减少等新挑战，亟需临床医生积累更多经验进行管理与调整，以确保患者的用药安全性与持续获益。

CLL的MRD“迷局”——为何检测易行，指导却难？

杨申淼教授：目前，微小残留病（MRD）在CLL治疗中的应用确实存在诸多问题，尚不能良好地指导治疗决策。对于MRD检测，临床中存在其“昂贵”或“难做”的固有认知，但实际上，CLL的MRD检测可及性较好，无需依赖（如NGS等）更深入的检测，仅通过标准流式细胞术检测外周血或骨髓即可完成。

然而，MRD检测虽易行，其在CLL中的预测乃至指导治疗的价值却具有高度复杂性。在IC时代，MRD状态与CLL患者的无进展生存期（PFS）存在明确的关联性，可作为良好的分层预期工具，预示患者的长期生存。但进入BTKi（BTK抑制剂）时代后，CLL患者接受BTKi长程治疗后的PFS显著更优，但MRD缓解率较低，导致MRD与PFS的关联性被打破，使其无法用于预后判断。

随着以维奈克拉为基础的FD出现，MRD的价值被重新审视。尽管在维奈克拉联合CD20单抗的方案中，MRD阴性或预示CLL患者更优的预后，但临床或亦不会常规以MRD指导远期治疗调整。而在BCL-2抑制剂与BTKi联合治疗的框架内，问题再次复杂化。

首先，无论MRD阴性是否达成，CLL患者的长期生存均较IC时代有巨大提升；其次，低危的IGHV突变型患者达成MRD阴性的速率慢于高危的未突变型患者，这使得在单一时间点观测MRD的预测价值降低，IGHV状态反而可能更重要。并且，FLAIR研究数据显示，以MRD为指导时，低危（IGHV-M）患者需要进行长达48个月的治疗，而高危（IGHV-UM）患者中位治疗时长仅为25个月。这引发了诸多讨论，部分学者认为MRD指导低危CLL患者或导致“过度治疗”。

综上，MRD指导CLL治疗仍存在较多的不确定性，未来仍有较多的问题亟待完成。

“急”与“缓”的抉择：CLL进展后，是“立即干预”还是“观察等待”？

杨申淼教授：CLL患者进展后何时启动下一线治疗，是临床面临的关键议题。随着新一代双药联合FD方案应用于一线，临床上开始出现“敏感进展”（即停药后的复发）这一既往罕见的临床情景。因此，CLL后续治疗的启动时机取决于对进展模式的严格区分，即BTKi长程治疗期间出现的“耐药进展”，与完成FD治疗后停药期间出现的“敏感进展”。

对于CLL“耐药进展”，（依据中心及全国数据）由于其进展速度可能较快且常伴有极高的肿瘤负荷，临床应立即干预，无需等待症状出现，即应准备并启动下一线治疗；尤其需警惕，缺乏经验的医患若误判为“药物无效”而擅自停药，可能导致CLL患者陷入短期内肿瘤负荷爆发性进展的危险境地，故一旦确认进展或耐药，必须及时启动后线治疗。

相较之下，对于“敏感进展”（即出现淋巴细胞增多、淋巴结或脾脏增大），则应采取截然不同的“观察等待”策略，CLL患者应被置于严密的医学监测下，直至其明确符合iwCLL或CLL工作组定义的“活动性疾病”标准（如出现相关症状）时，方可启动治疗。两者的处理原则截然不同。

责任编辑：Cherry
排版编辑：Cherry