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宋天强教授深度解析肝癌CLEAP 2302：头对头比较证实仑伐替尼+免疫+介入三联疗法显著生存优势

09月30日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近年来，“靶免+介入”三联疗法因其出色的缓解率成为晚期肝细胞癌（HCC）治疗领域的重要武器，但最佳靶向联合方案尚未明确。在此背景下，由中国中青年肝癌研究协作组（CLEAP）发起的CLEAP 2302研究，作为首个直接比较仑伐替尼与贝伐珠单抗为基础的“靶免+介入”三联疗法的真实世界研究，其成果于国际知名期刊Liver Cancer上发表，为临床实践提供了重要证据。研究结果显示，仑伐替尼三联疗法组的中位总生存期（OS）显著优于贝伐珠单抗组。【肿瘤资讯】特邀该研究的主要研究者和通讯作者之一——天津医科大学肿瘤医院宋天强教授进行了专访，深度解析该研究的核心发现及其临床启示。

本期特邀专家——宋天强教授

宋天强教授

天津医科大学肿瘤医院

肝癌防治研究中心执行主任

肝胆肿瘤科科主任教授主任医师博导

国际肝胆胰协会（IHPBA）Research Committee 委员
中华医学会肿瘤学分会常委
中国抗癌协会胆道肿瘤专委会副主任委员
中国抗癌协会肝癌专业委员会常委
中国医疗保健国际交流促进会肝胆肿瘤专委会副主任委员
中国研究型医院消化外科专业委员会副主任委员
欧美同学会医师分会肝胆专业委员会副主任委员
国际肝胆胰协会中国分会胆道专委会常委
国际肝胆胰协会中国分会MDT专委会常委
中国医师协会外科分会肿瘤外科分会常委
国家癌症中心肝癌质控委员会委员
天津市抗癌协会肝胆肿瘤专委会主任委员
天津市普外质控中心副主任委员

从临床实践到循证医学，直击CLEAP 2302研究发起的背景和初衷

Q1. 首先祝贺CLEAP 2302研究成果在国际知名期刊Liver Cancer上发表。近年来“靶免+介入”三联疗法因其高缓解率在晚期肝癌治疗中备受瞩目。在此背景下，CLEAP协作组发起这项研究的核心初衷是什么？为何进行两种三联疗法的直接比较？

宋天强教授：肝癌是我国较为常见的癌种，在所有恶性肿瘤中死亡率排名第二。中国肝癌的一个显著特征是大多数患者就诊时已处于晚期，近70%以上的患者失去了手术切除机会。由于手术切除的患者能获得更长生存，为晚期患者争取手术机会显得至关重要。正因如此，近年来我国专家学者提出了“转化治疗”的概念，并制定了多版肝癌转化治疗共识，转化治疗的重要性和必要性日益凸显。

然而，关于采用哪种治疗方案，目前尚无统一标准。传统的晚期肝癌治疗主要以系统治疗为主，即单纯的药物治疗。中国学者在系统治疗基础上联合局部治疗，即靶向联合免疫再加上介入治疗的三联疗法，在临床实践中发现其疗效优于传统系统治疗。目前常用的系统治疗有两大方案：小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）联合免疫治疗和大分子单抗联合免疫治疗。在中国临床实践中，医生更多会应用小分子TKI仑伐替尼联合免疫检查点抑制剂。然而，由于LEAP-002研究的阴性结果，这一方案并未被国际采纳和认可。因此，我们希望通过这项研究对比在III期研究中失败但在临床实践中应用最广泛的方案是否仍具可行性，即比较了仑伐替尼联合免疫检查点抑制剂和介入治疗与常规使用大分子单抗联合免疫检查点抑制剂和介入治疗的疗效差异。

OS优势显著且稳健，解析仑伐替尼三联疗法“制胜之道”

Q2. CLEAP 2302研究结果令人鼓舞，仑伐替尼组在OS方面展现出显著且一致的优势——无论是原始数据分析还是PSM/IPTW调整后分析，OS获益都非常稳健。您认为仑伐替尼三联疗法能够带来如此显著生存获益，与哪些关键因素有关？

宋天强教授：这是首个直接比较两种三联疗法的大规模真实世界研究。我们基于CLEAP协作组全国21家中心的数据，共纳入735例不可切除肝细胞癌（HCC）患者，具有一定的代表性和临床参考价值。

研究数据显示，在总生存期（OS）方面，仑伐替尼组的中位OS显著优于贝伐珠单抗组（36.0个月vs 27.9个月，HR=0.536，P=0.0016）（图1）。经过PSM调整后，仑伐替尼组OS仍显著延长（HR=0.524，P=0.01）。通过IPTW调整后，OS优势持续显现（HR=0.549，P=0.01）。多因素分析确认仑伐替尼治疗是OS改善的独立预后因素（HR=0.51，P=0.009）。

图片1.png 图1 两组的OS和PFS

仑伐替尼组获益的关键因素可能包括以下几个方面：

首先是仑伐替尼的多靶点机制优势。仑伐替尼是小分子多靶点TKI，可同时靶向VEGFR、FGFR、PDGFR等多个通路，抗肿瘤效果可能更为全面。

其次，仑伐替尼本身具有调节抗肿瘤免疫的作用，可能增强免疫治疗效果。本研究结果显示，仑伐替尼组的客观缓解率（ORR）更高（42.7% vs 35.2%），完全缓解（CR）率也更高（4.8% vs 1.9%），缓解深度与OS存在良好相关性。

此外，在手术转化方面也具有优势。对于有望通过三联治疗转化为可切除的患者，小分子TKI仑伐替尼的术前停药周期较短，1~2周后即可接受手术，而大分子单抗贝伐珠单抗通常需要停药4~6周。较短的停药时间可能减少因停药时间过长导致的肿瘤进展风险。

仑伐替尼三联疗法为优势人群带来更优获益

Q3. 亚组分析显示了仑伐替尼三联疗法的获益人群特征。结合您的临床经验和现有研究的发现，您认为仑伐替尼在哪些患者人群中具有更突出的优势？特别是对于一些特殊临床情况（如出血风险较高的患者），仑伐替尼和贝伐珠单抗这两种药物的选择策略应该如何考量？

宋天强教授：我们这项研究发现，仑伐替尼组获益的人群具有以下特征：男性患者（OS HR=0.48，P=0.008）；年龄相对年轻，≤65岁（OS HR=0.48，P=0.012）；无HBV感染史的患者（OS HR=0.18，P=0.025）；肿瘤分期相对较晚，如BCLC-C期（OS HR=0.51，P=0.017）；肝功能储备较好，ALT≤40 U/L（OS HR=0.45，P=0.019），即肝功能基本正常；凝血功能较好，血小板≥100×10⁹/L（OS HR=0.51，P=0.022）；以及log₁₀ AFP≥1.40的患者（OS HR=0.55，P=0.044）。

关于出血风险的考量，贝伐珠单抗可能增加出血风险，因此对于存在高出血风险的食管胃底静脉曲张患者，需要进行预处理。本研究数据显示，贝伐珠单抗组胃肠道出血发生率更高（23% vs 14%），3-4级出血率也更高（15% vs 7.9%）。因此，对于有出血风险、肝硬化较严重、肝储备功能较差的患者，仑伐替尼可能是更好的选择。

当然，在临床实践中我们还需要考虑其他因素，包括患者的用药依从性、肝功能状态以及合并症等。

CLEAP 2302以“头对头”真实世界证据，重塑临床实践认知

Q4. CLEAP 2302作为首个直接比较这两种三联疗法的大规模真实世界研究，证明了免疫联合TKI相较于免疫联合贝伐珠单抗的生存优势（OS）。这一发现将如何影响临床实践？基于目前的发现，您认为未来在晚期HCC三联疗法领域还有哪些重要问题需要探索？

宋天强教授：这两种三联疗法的对比研究实际上只有在真实世界中才能完成。制药企业很难发起此类临床研究，但这正是我们真实世界临床实践中需要解决的问题，即到底哪种疗法更适合哪类患者。

我们这项研究首次提供了直接比较的证据，证明了免疫治疗联合小分子TKI仑伐替尼相较于免疫治疗联合贝伐珠单抗在改善OS方面具有优势，为临床决策提供了真实世界证据支持。其中，免疫治疗药物包括PD-1抗体（替雷利珠单抗、帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、信迪利单抗、特瑞普利单抗、卡瑞利珠单抗等）和PD-L1抗体（度伐利尤单抗、阿替利珠单抗）。

通过亚组分析获益人群，我们厘清了哪些人群可能从哪种治疗组合中获益更多，为今后的个体化治疗决策提供了有力的数据支撑。

关于HCC三联疗法领域的未来重要研究方向，我认为主要包括以下几个方面：

首先，需要设计严谨的随机对照研究（RCT）来验证当前回顾性研究的结果，以提供更高级别的循证医学证据。目前在临床实践中，如果患者肝功能良好、肝硬化不重、出血风险较小且年龄较轻，我们可能会应用仑伐替尼；如果患者肝功能较差、体质较弱，我们可能更多选择贝伐珠单抗治疗组合。因此在患者筛选上可能存在选择性偏倚，通过严格设计的RCT可以有效避免这些问题。当然，考虑到成本因素，这样的前瞻性RCT很难由药企发起，更多需要我们研究者主导开展多中心、前瞻性的RCT。

其次是生物标志物的探索。我们需要深入研究能够预测治疗反应的有效生物标志物，包括循环肿瘤DNA（ctDNA）、微小残留病灶（MRD）等指标，来帮助优化患者分层和治疗选择。

此外，还需要持续优化不同的三联疗法方案，包括探索不同的介入治疗方式（如选择TACE、HAIC，或TACE联合HAIC），以及不同免疫、靶向药物的组合策略（如选择PD-1还是PD-L1抑制剂等）。这些都是我们在今后研究中需要明确的重要问题。

参考文献

Pan Z, Liu D, Cao J, et al; China Liver Cancer Study Group Young Investigators (CLEAP). Comparison of Efficacy between Lenvatinib and Bevacizumab in Combination of Immune Checkpoint Inhibitor and Interventional Triple Therapy in Chinese Advanced Hepatocellular Carcinoma: The CLEAP 2302 Study. Liver Cancer. 2025 Apr 3:1-19.

责任编辑：肿瘤资讯-Marie
排版编辑：肿瘤资讯-高惠