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【血液MRD全洞悉】CASSIOPEIA研究最终分析：全程达雷妥尤单抗治疗实现新诊多发性骨髓瘤患者MRD深度缓解与长期生存获益

09月21日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）治疗领域，实现并维持微小残留病（MRD）深度阴性是改善长期预后的核心目标。近日发表于Blood的III期临床研究CASSIOPEIA的最终分析结果，为适合移植的NDMM患者治疗策略提供了迄今为止最全面的长期证据。研究证实，在VTd方案的基础上，全程（诱导、巩固及维持阶段）联合CD38单抗达雷妥尤单抗，能够带来最高、最深（10⁻⁶灵敏度）且最持久的MRD阴性率。这一深度缓解直接转化为卓越的无进展生存期（PFS）获益，即使对于已达MRD阴性的患者，达雷妥尤单抗维持治疗仍能进一步显著降低疾病进展风险，从而为该类患者的治疗树立了新的标杆。

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追求MRD深度缓解，定义NDMM治疗新高度

对于适合接受自体干细胞移植（ASCT）的新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）患者而言，现代治疗策略的目标已从传统的临床缓解，转向追求更深层次的分子学缓解，即微小残留病（MRD）阴性。大量循证医学证据已表明，MRD阴性状态是预测患者能否获得持久无进展生存（PFS）和总生存（OS）的最强有力的指标之一¹⁻²。因此，如何通过优化治疗方案，让更多患者达到并长期维持MRD阴性，成为该领域的核心议题。

CD38单抗达雷妥尤单抗的问世，已为MM治疗带来了深刻变革。早前的CASSIOPEIA研究初步结果显示，在标准的VTd（硼替佐米、沙利度胺、地塞米松）方案中加入达雷妥尤单抗（D-VTd）用于诱导和巩固治疗，能显著提升缓解深度³。然而，关于全程应用达雷妥尤单抗（包括维持治疗）对MRD状态和长期生存的最终影响，仍需更长时间的随访数据来确证。这项发表于Blood的最终分析，以近7年的中位随访数据，为我们揭示了答案。

四药诱导巩固奠定胜基，达雷妥尤单抗显著提升早期MRD阴性率

CASSIOPEIA研究的第一部分旨在评估D-VTd对比VTd作为移植前诱导和移植后巩固治疗的疗效。最终分析结果再次确认，达雷妥尤单抗的早期介入为实现深度缓解奠定了坚实基础。

数据显示，在诱导治疗后，D-VTd组的MRD阴性率（10⁻⁵灵敏度）即显著高于VTd组（34.6% vs 23.1%）。经过ASCT和巩固治疗后，这一优势进一步扩大，D-VTd组的MRD阴性率高达63.7%，远超VTd组的43.7%（图1）。

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图 1.MRD阴性率。在意向治疗人群（ITT）中，诱导治疗和巩固治疗后的MRD阴性率（10^-5）（A）以及在维持治疗和随访期间的任何时间点的MRD阴性率（10^-5 和 10^-6）（B）。诱导治疗和巩固治疗后达到 10^-5 的MRD阴性率基于 MFC；在维持治疗和随访期间达到 10^-5 的MRD阴性率基于 NGS 加 MFC；达到 10^-6 的MRD阴性率仅基于 NGS。DARA，达雷妥尤单抗维持治疗；OBS，观察。

更重要的是，这种早期获得的深度缓解直接转化为生存获益。无论诱导治疗后MRD状态如何，D-VTd组患者的PFS均优于VTd组。这一发现提示，达雷妥尤单抗的加入不仅在于“加深”了缓解，其带来的临床益处可能贯穿于不同缓解深度的患者群体。

维持治疗再攀高峰，持续应用达雷妥尤单抗实现最深、最持久缓解

研究的第二部分，将完成诱导巩固的患者再次随机分为达雷妥尤单抗维持治疗组或观察组，旨在回答“是否需要持续免疫治疗”这一关键问题。
结果清晰地表明，无论患者前期接受的是D-VTd还是VTd方案，后续的达雷妥尤单抗维持治疗均能显著提升并维持MRD阴性状态。

缓解深度再创新高：在整个研究期间，接受“D-VTd诱导巩固+达雷妥尤单抗维持”全程治疗的患者，其MRD阴性率达到了最高水平，在10⁻⁵和10⁻⁶两个灵敏度层级上均是如此（10⁻⁵灵敏度下为77.3%）。

缓解持久性无与伦比：在持续MRD阴性方面，全程达雷妥尤单抗治疗组同样表现最佳，在≥12个月、≥24个月及≥36个月的持续缓解率上均持续领先。

高效逆转MRD阳性状态：对于巩固后MRD仍为阳性的患者，达雷妥尤单抗维持治疗展现出强大的“转阴”能力。前期接受VTd方案的患者中，后续接受达雷妥尤单抗维持治疗者的MRD转阴率高达47.4%，而观察组仅为9.9%。

MRD阴性亦需“乘胜追击”，达雷妥尤单抗维持治疗为长期生存保驾护航

本次分析最引人瞩目的发现之一，在于其解答了“患者达到MRD阴性后，是否可以停止治疗？”的临床难题。

研究对巩固治疗后达到MRD阴性的患者进行了PFS分析，结果显示：即使是已经达到MRD阴性的患者，后续接受达雷妥尤单抗维持治疗，其PFS仍然显著优于进入观察组的患者（72个月PFS率：72.1% vs 47.3%；HR=0.54）。这一强有力的证据表明，MRD阴性并非治疗的终点，持续的免疫维持治疗对于防止疾病复发、巩固治疗成果至关重要。
此外，研究还观察到，巩固后MRD阳性但接受了达雷妥尤单抗维持治疗的患者，其PFS曲线与MRD阴性但进入观察组的患者相重叠。这再次从另一个角度印证了达雷妥尤单抗维持治疗的巨大价值，它能有效弥补前期治疗深度的不足，为患者带来更长期的疾病控制。

编者按

CASSIOPEIA研究的最终分析以其近7年的超长随访和全面的MRD检测，为适合移植的NDMM患者提供了一份里程碑式的数据。它不仅再次确立了含达雷妥尤单抗的四药方案作为诱导/巩固治疗的优越地位，更核心的贡献在于，首次通过最高级别的临床证据证实了达雷妥尤单抗单药维持治疗的必要性和巨大价值——即便是对于已获得MRD阴性这一理想疗效的患者，持续的免疫治疗依然能够“百尺竿头，更进一步”，带来更长远的生存获益。

这些发现深刻地影响着临床实践，推动NDMM的治疗目标从“达到MRD阴性”向“达到并长期维持MRD阴性”演进，为患者争取更长的缓解时间乃至功能性治愈，提供了坚实的理论基础和实践指导。

参考文献

1. Munshi NC, Avet-Loiseau H, Rawstron AC, et al. Association of minimal residual disease with superior survival outcomes in patients with multiple myeloma: a meta-analysis. JAMA Oncol. 2017;3(1):28-35.
2. Perrot A, Lauwers-Cances V, Corre J, et al. Minimal residual disease negativity using deep sequencing is a major prognostic factor in multiple myeloma. Blood. 2018;132(23):2456-2464.
3. Moreau P, Attal M, Hulin C, et al. Bortezomib, thalidomide, and dexamethasone with or without daratumumab before and after autologous stem-cell transplantation for newly diagnosed multiple myeloma (CASSIOPEIA): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet. 2019;394(10192):29

责任编辑：Ashelin
排版编辑：Ashelin

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银赟

邛崃市中医医院 | 肿瘤科

认真学习，不断进步

09月21日

林颖

沈阳市苏家屯区妇婴医院 | 儿科

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张彦

唐山市妇幼保健院 | 妇科

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