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逆转抑制，协同增效——张凌云教授团队WCLC大会发布地舒单抗联合免疫最新真实世界数据

09月21日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

随着免疫检查点抑制剂（ICIs）的广泛应用，驱动基因阴性的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者迎来了新的生存希望。一线PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗已经成为国际指南推荐的标准方案。然而，伴有骨转移的患者在接受免疫治疗时，相较于无骨转移患者，疾病进展风险更高^[1-2]，不仅预后差，还伴随病理性骨折、脊髓压迫等骨相关事件（SREs），严重影响生活质量。如何改善这类患者的治疗效果，成为摆在临床医生面前的重要问题。

近年来，临床已逐渐关注到免疫治疗与骨靶向治疗可能存在的协同效应，并有多项回顾性研究报道了相关获益^[3-6]。最新发表在Cancer Cell的研究为这一协同现象提供了作用机制上的解释：骨转移会通过破骨细胞产生的骨桥蛋白 (OPN) 导致骨外全身病灶形成“冷肿瘤”、抑制全身免疫治疗疗效^[7]，核因子κ B受体活化因子配体（RANKL）通路是骨转移恶性循环的关键驱动力，抑制RANKL通路可有效阻断破骨细胞活性，减少OPN释放，为改善免疫微环境提供新的治疗思路。这意味着，对于存在骨转移的患者，免疫治疗联合RANKL抑制剂地舒单抗，不仅可以改善骨相关并发症风险，还可能把骨外病灶“冷肿瘤”重新转化为“热肿瘤”，与免疫治疗产生协同增效。

在刚刚结束的世界肺癌大会（WCLC）上，中国医科大学附属第一医院张凌云教授团队展示了一项肺癌一线免疫治疗多中心回顾性研究，为临床实践带来了新的启示。

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研究者简介

张凌云教授

中国医科大学附属第一医院

肿瘤内科

三级教授，主任医师，硕士生导师

中国抗癌协会肿瘤临床化疗专委会委员

中国抗癌协会罕见突变及罕见肿瘤专委会委员

中国抗癌协会骨与软组织肿瘤整合康复专委会常委

中国医药教育协会肿瘤化疗专委会常委

CSCO小细胞肺癌专委会委员

北京整合医学会肺癌专委会副主任委员

北京整合医学会胸部肿瘤转化医学会常委

辽宁省抗癌协会肿瘤MDT专业委员会副主任委员

辽宁省细胞生物学学会肺癌细胞靶向和免疫治疗专委会副主任委员

辽宁省红十字基金会骨转移瘤医学专委会副主任委员

辽宁省预防医学会肿瘤防治专委员会常委

辽宁省免疫学会肿瘤免疫分会常委兼秘书

中国癌症基金会科普与健康传播全国协作组专家

《中华肿瘤杂志》青年编委；《肿瘤临床与康复》编委；《中国医科大学学报》编委

研究设计

这项研究为一项多中心回顾性真实世界研究，共纳入了421例经组织学或细胞学确诊的驱动基因阴性的晚期、不可切除非小细胞肺癌（NSCLC）患者，所有患者均在2017年1月至2024年11月期间接受了一线免疫治疗（IO）。研究的总体目标是识别影响患者预后的独立危险因素，并基于骨转移人群构建列线图（Nomogram）以预测不同时间点的无进展生存率（PFS）和总生存率（OS），同时进一步评估骨改良药物（BMAs）的治疗价值，尤其是比较地舒单抗与双膦酸盐在该人群中的疗效差异（图1）。

图1 研究概要

研究结果

在421例接受一线免疫治疗的驱动基因阴性晚期NSCLC患者中，共有213例发生骨转移。研究结果显示，骨转移显著影响患者的生存预后：与未发生骨转移的患者相比，骨转移患者的中位无进展生存期（PFS）与总生存期（OS）显著缩短。Cox回归分析进一步确认，骨转移与肝转移均为独立的不良预后因素。

在213例骨转移患者中，研究团队基于训练队列构建了生存预测模型，并形成了列线图（Nomogram），可估算患者在6、12和18个月的PFS和OS。该模型预测能力较强，其中PFS的AUC分别为0.67、0.79和0.83，OS的AUC分别为0.76、0.79和0.85，提示该模型具有良好的区分度和临床应用潜力（图2）。

图2 预后模型列线图

在接受骨改良药物（BMAs）治疗的患者中，地舒单抗组（92例）与双膦酸盐组（121例）的基线特征相对均衡。结果显示，地舒单抗组在生存结局方面显著优于双膦酸盐组：中位PFS为12.6个月 vs 8.0个月（p=0.002），中位OS为25.7个月 vs 14.0个月（p<0.001）（图3）。亚组分析进一步证实，地舒单抗在大多数临床亚组中均展现出生存优势。

图3a 地舒单抗与双膦酸盐不同亚组PFS

图3b 地舒单抗与双膦酸盐不同亚组OS

在213例患者中共有17例（7.98%）发生了骨相关事件（SREs）；其中地舒单抗组6例（6.52%），双膦酸盐组11例（9.09%），两组发生率差异无统计学意义。从开始使用骨改良药物至发生SRE的中位时间，在地舒单抗组尚未达到，而在双膦酸盐组为40.43个月（95% CI未估计），两组差异同样无统计学意义（p>0.05）。

研究者说

免疫治疗时代，骨转移已经不再是单纯的局部问题，而是全身系统治疗的关键组成部分。研究显示，骨转移患者相比于无骨转移患者在免疫治疗下的缓解率和生存显著下降，死亡风险增加，而其根源在于RANKL-OPN介导的全身免疫抑制链条，使骨外病灶呈现“冷肿瘤”特征，削弱免疫疗效。我们的研究不仅证实了骨转移对预后的重大影响，还通过列线图模型提供了风险评估工具，更重要的是揭示了地舒单抗相较双膦酸盐的显著生存优势。地舒单抗通过阻断RANKL-OPN链条，有望逆转免疫抑制、增强免疫反应，实现真正的协同增效。

临床在使用免疫治疗时需要关注骨转移情况，一旦发现骨转移无论症状与否，需尽早联合地舒单抗，不仅能延缓SRE，还可能优化免疫治疗效果，带来更长的生存获益。可以说，地舒单抗正在从传统的骨保护药物，逐步成为全身系统治疗中不可或缺的一部分。未来，我们期待通过更大样本、前瞻性研究进一步验证这一结果，并探索地舒单抗与免疫治疗协同获益的潜力，为NSCLC患者带来更加全面和精准的治疗方案。

参考文献

[1] Qin A, et al. J Natl Compr Canc Netw. 2021;19(8):915-921.
[2] Zhu YJ, et al. Lung Cancer. 2022 Apr;166:189-196.
[3] Asano Y, et al. Lung Cancer. 2024 Jul;193:107858.
[4] Manglaviti S, et al. Lung Cancer. 2023 Dec;186:107417.
[5] Li HS, et al. 2022 Aug 29;13:908436.
[6] Sun D, et al. Future Oncol. 2025 Aug;21(19):2483-2493.
[7] Cheng JN, et al. Cancer Cell. 2025 Jun 9;43(6):1093-1107.e9.

责任编辑：肿瘤资讯-Bear
排版编辑：肿瘤资讯-邓文普