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2025年CSCO学术年会 | 杨谨教授：CDK4/6抑制剂治疗后时代——精准靶向、联合创新与分型指导的破局之路

09月19日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

金秋九月，备受瞩目的第28届中国临床肿瘤学会（CSCO）学术年会于2025年9月10日至14日在美丽的泉城济南盛大启幕。CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已成为激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性晚期乳腺癌一线治疗的基石，但随之而来的耐药进展是临床面临的严峻挑战。如何破解耐药困境，为进展后患者制定精准高效的后续治疗策略，已成为当前乳腺癌领域的研究热点。在此次乳腺癌内分泌治疗专场中，来自西安交通大学医学院第一附属医院的杨谨教授聚焦这一临床难点，带来了题为《CDK4/6抑制剂治疗后靶向治疗——精准定位、联合创新、分型指导》的精彩报告。【肿瘤资讯】特此整理，以飨读者。

PI3K/AKT通路：CDK4/6抑制剂后线治疗的精准靶点

在CDK4/6抑制剂治疗进展的人群中，PI3K/AKT/mTOR通路活化是最常见的耐药机制之一，占比超过半数。CAPItello-291研究作为聚焦于此通路的探索，证实了AKT通路抑制剂卡匹色替联合氟维司群相较于氟维司群单药，能显著改善总体人群及AKT通路活化人群中的无进展生存期（PFS）。同时，该方案的疗效不受患者既往一线CDK4/6抑制剂治疗时长的影响，且在PFS2和总生存期（OS）方面也显示出获益趋势，表明精准靶向AKT通路是克服耐药的有效策略之一。

随后，另一项大型III期临床研究FINER进一步巩固了这一结论。该研究采用循环DNA（ctDNA）液体活检进行患者分层，证实了另一款AKT抑制剂Ipatasertib联合氟维司群同样存在PFS获益。值得一提的是，新一代AKT抑制剂在安全性上有所优化，降低了口腔黏膜炎和高血糖等不良事件的发生率，为临床应用提供了更优选择。这两项研究共同确立了靶向AKT通路在CDK4/6抑制剂经治人群中的重要地位。

新型内分泌治疗：攻克ESR1突变与探索联合新策略

ESR1突变是在芳香化酶抑制剂（AI）治疗压力下产生的获得性耐药机制之一，是后线治疗中亟待解决的难题。EMBER-3研究的C队列研究结果显示，在CDK4/6抑制剂治疗失败后，采用阿贝西利+新型口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）Imlunestrant的联合方案，显著改善PFS。这种联合治疗策略的获益并不局限于特定的生物标志物。无论患者是否存在ESR1突变、PIK3CA突变，甚至是两种突变共存，均能从该方案中获益，疾病进展风险降低超过50%。这一发现提示，在CDK4/6抑制剂治疗进展后，继续使用或更换CDK4/6抑制剂（如阿贝西利）并优化内分泌治疗联合药物，可能成为一种无需依赖特定突变检测的、普适性更强的后线优选方案。

液体活检引导：从影像学进展到分子事件进展的模式转变

SERENA-6研究开创性地提出了一个全新的治疗理念：基于液体活检（ctDNA监测）的分子状态（如新发ESR1突变）进行干预，而非等待传统的影像学进展。研究结果显示，对于通过ctDNA监测到新发ESR1突变的患者，及时换用新型口服SERD Camizestrant治疗，相较于标准内分泌治疗，能够显著改善PFS并延长至后续治疗时间。SERENA-6研究的成功，标志着液体活检动态监测正从预后判断工具向临床决策工具转变，未来通过优化监测时机与频率，有望更早识别耐药风险，实现更前线的精准干预。

PARP抑制剂与ADC药物：应对BRCA突变及复杂耐药场景

对于携带胚系BRCA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，即使在CDK4/6抑制剂治疗后，PARP抑制剂依然是重要的治疗选择。FABULOUS研究结果显示，国产原研的氟唑帕利联合内分泌治疗在包含CDK4/6抑制剂经治的人群中，显著提高了客观缓解率和PFS，并显示出生存获益趋势，为该特定人群提供了有效的靶向方案。

当内分泌及靶向治疗均面临挑战时，抗体偶联药物（ADC）则构成了坚实防线。以TROPION-Breast06研究为例，其亚组分析显示，在CDK4/6抑制剂经治人群中，新型ADC药物的治疗结局全面优于医生选择的化疗，且不受常见的PIK3CA、ESR1等基因突变状态的影响。

未来之路：更强效靶点抑制、动态监测与中国研究探索

展望未来，CDK4/6抑制剂后线治疗策略将向更深层次的精准化发展。一方面，更强效的ER通路阻断剂，如PROTAC蛋白降解剂Vepdegestrant和口服SERD药物HRS8080，以及更强的细胞周期抑制剂（如中国原研的吡洛西利、新型PAM抑制剂等）正在涌现，它们与现有药物的新型组合有望进一步克服耐药。

另一方面，个体化治疗的实现离不开先进的诊断技术。基于ctDNA的动态监测（如PADA-1研究）已被证实可用于预测疾病进展并指导治疗转换。同时，以复旦大学附属肿瘤医院SNF分型为基础的FUTURE-SUPER研究等中国探索，正致力于通过多组学分型，为CDK4/6抑制剂进展后的不同分子亚型患者（如SNF-2/3/4型）精准匹配免疫治疗、PI3K抑制剂或ADC药物，以实现疗效最大化和毒性最小化。

最后，杨谨教授指出，HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌在CDK4/6抑制剂治疗进展后的管理策略，正朝着“精准定位、联合创新、分型指导”的方向快速演进。通过对PIK3CA/AKT1/PTEN、ESR1、BRCA等关键靶点的再精准识别，结合ADC、PROTAC等新药的联合创新，并借助液体活检和分子分型等手段进行治疗指导，将为患者制定出更加个体化的治疗路径，从而有效延缓疾病进展，改善生活质量。本次报告内容详实，为乳腺癌的临床实践和未来研究方向提供了重要的参考和启示。

注：本文图源自CSCO大会现场。

责任编辑：肿瘤资讯-Ethon
排版编辑：肿瘤资讯-Ethon