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黄刚教授：泽布替尼联合维奈克拉一线治疗，实现TP53异常与无异常患者同质卓越疗效

2025年10月22日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在血液肿瘤精准诊疗迈入分子分型的时代，慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）的治疗版图正经历深刻变革。传统免疫化疗对特定遗传学亚群疗效有限，而靶向药物的联合策略正在重塑临床实践。多项研究^{[1, 2]}证实，布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂与BCL2抑制剂的联合方案在初治CLL/SLL患者中具有显著疗效，已成为探索深度且持久缓解的重要方向。然而，携带del(17p)和/或TP53异常的CLL/SLL患者是否可同样获益、突破传统治疗的预后瓶颈，始终是血液领域亟待验证、重点探索的关键课题。

SEQUOIA试验D队列的数据为这一领域注入了关键证据——该研究证实，泽布替尼联合维奈克拉（ZV方案）在一线治疗中不仅展现出卓越的抗肿瘤活性，更突破了既往TP53异常患者预后不良的桎梏，使高危与标危人群获得了近乎等效的生存获益^[3]。【肿瘤资讯】特邀汕头大学医学院附属粤北人民医院黄刚教授，对该项研究结果进行深入解析与点评，详情如下。

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SEQUOIA研究D队列：ZV方案治疗初治CLL疗效显著，突破TP53异常不良预后因素影响

在众多预后因素中，del(17p)及TP53基因突变是CLL公认的具有挑战性的不良预后标志。TP53作为关键的抑癌基因，其编码的p53蛋白在DNA损伤修复、细胞周期阻滞及凋亡诱导中发挥核心作用。当该基因出现缺失或突变时，肿瘤细胞对常规化疗药物诱导的DNA损伤产生抵抗，导致传统含嘌呤类似物的免疫化疗方案在此类患者中应答率低下、缓解持续时间短、疾病进展风险显著升高。

长期以来，携带TP53异常的CLL/SLL患者被视为临床管理的难点人群。这部分患者不仅早期治疗失败率高，且远期生存明显劣于遗传学背景良好的患者。因此，如何为这一高危亚群构建高效且耐受的一线治疗策略，一直是血液学界亟待攻克的课题。随着B细胞受体信号通路及线粒体凋亡通路靶向药物的研发，无化疗方案为该群体带来了新的曙光。

SEQUOIA研究D队列专门评估了泽布替尼联合维奈克拉方案在初治CLL/SLL患者中的价值。该队列同时纳入了del(17p)和/或TP53突变阳性患者，以及遗传学背景相对良好的TP53野生型患者，直接对比ZV方案在不同风险层级人群中的表现。

研究采用的给药方案为：受试者自第1周期起口服泽布替尼160mg（每日两次，BID）；自第4周期至第28周期加用维奈克拉，通过标准爬坡方案递增至每日400mg的维持剂量。完成48周期联合及维持治疗后，患者继续接受泽布替尼单药维持，直至疾病进展、达到不可检测微小残留病（uMRD）指导的停药标准或出现不可耐受毒性。主要研究终点为研究者评估的无进展生存期（PFS）、总缓解率（ORR）、总生存期（OS）、外周血uMRD率及安全性指标。

2019年11月至2022年7月期间，该队列共纳入114例既往未接受过治疗的CLL/SLL患者。基线特征显示，TP53异常者占58%（66例），另有1例患者基因状态缺失，充分体现了该队列对高危人群的关注。

表1.SEQUOIA研究D组患者的基线特征

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经过31.2个月的中位随访，意向性治疗（ITT）人群中位PFS未达到，24个月PFS率达92%。而且亚组分析显示，TP53异常患者获益与非TP53异常患者无明显差异——TP53异常患者24个月PFS率达94%，而非TP53异常患者24个月PFS率则为89%。两组曲线高度重叠，提示ZV方案可消除传统意义上的预后差异。此外，TP53异常亚组的36个月PFS率仍维持在88%（95%CI：75%~94%），显示出持久的疾病控制力。

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图1.SEQUOIA研究D组患者的PFS情况

在缓解质量方面，TP53异常者ORR高达99%，无异常患者为96%。深度缓解方面，48%的ITT人群达到完全缓解或完全缓解伴不完全血液学恢复（CR/CRi），TP53异常患者和无TP53异常患者的CR/CRi率分别为47%和49%，再次呈现高度一致性。值得注意的是，在获得CR/CRi的患者中，64%实现了外周血uMRD，提示ZV方案具备诱导深度分子学缓解的潜力。动态观察显示，外周血uMRD率随治疗时长逐步攀升。尽管TP53异常患者首次达到PB-uMRD的中位时间（19个月）略长于无异常者（11个月），但两组的最佳PB-uMRD率最终均达到59%，且ITT人群整体的最佳PB-uMRD率为59%（67例）。这意味着超过半数患者通过该方案清除了可检测的分子残余病灶，为长期无病生存乃至功能性治愈奠定了坚实基础。

专家点评

黄刚教授

汕头大学医学院附属粤北人民医院

血液内科行政负责人
中国老年保健协会肿瘤免疫治疗专业委员会委员
广东省韶关市医师协会血液内科医师分会主任委员
广东省医师协会血液科医师分会常务委员
广东省医师协会血液科医师分会青年医师学组副组长
广东省精准医学应用学会精准免疫治疗分会副主任委员
广东省健康科普促进会干细胞及免疫细胞治疗分会副主任委员
广东省健康科普促进会血液分会副主任委员
广东省基层医药学会血液病学专业委员会常务委员
广东省基层医药学会淋巴瘤专业委员会常务委员
广州抗癌协会罕见肿瘤专业委员会常务委员
广东省医师协会肿瘤重症专业委员会委员
广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员
广东省医学会血液病学分会委员
擅长于各种血液病，特别是恶性血液病（如急性、慢性白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤）的诊断与治疗以及恶性血液病的造血干细胞移植。
在国内外期刊发表论文 10 余篇，其中以第一作者或通讯作者在 EJMC、MJHID、JINT MED RES 等杂志发表 SCI论文6篇，主编血液病专著2部

黄刚教授点评：

CLL/SLL的疾病异质性决定了"一刀切"治疗模式的局限性，尤其是伴有del(17p)和/或TP53异常的CLL/SLL患者。SEQUOIA研究D队列结果首次在专门设计的队列中证实，BTK抑制剂与BCL-2抑制剂的联合能够克服这一遗传学劣势。
从机制层面看，泽布替尼通过高选择性阻断BTK介导的B细胞受体下游信号，抑制肿瘤细胞增殖与趋化；维奈克拉则直接诱导BCL-2依赖的肿瘤细胞死亡。这种双通路打击策略不依赖于p53介导的DNA损伤应答，因此理论上能够绕过TP53异常带来的化疗耐药，而研究数据恰恰验证了这一假设。

该研究最值得注意的并非单一的高缓解率，而是高危与标危患者之间疗效的"同质化"趋势。24个月PFS率94%对比89%、ORR 99%对比96%、最佳PB-uMRD率均为59%——这意味着，借助ZV方案，TP53异常这一传统预后不良标志的负面影响被大幅削弱。对于临床实践而言，这消除了医生面对高危患者时的"无力感"，使精准治疗真正落实到最难治的亚群。

此外，深度缓解的实现具有长远价值。uMRD状态与CLL/SLL患者的持续缓解和长期生存密切相关。ZV方案使近六成患者达到外周血uMRD，且TP53异常者同样获益，这为未来探索基于MRD指导的个体化停药策略提供了可能，也让"临床治愈"从概念走向现实更近了一步。总之，SEQUOIA研究D队列的成果为初治CLL/SLL，尤其是TP53异常高危患者，提供了强有力的循证支持。随着临床证据的持续积累和真实世界应用经验的丰富，ZV联合策略有望惠及更广泛的血液肿瘤患者，推动CLL/SLL治疗向"不分风险，同质获益"的精准医学目标稳步迈进。

参考文献

[1] Tam CS, Allan JN, Siddiqi T, et al: Fixed-duration ibrutinib plus venetoclax for first-line treatment of CLL: Primary analysis of the CAPTIVATE FD cohort. Blood 139:3278-3289, 2022.
[2] Jain N, Keating M, Thompson P, et al: Ibrutinib and venetoclax for first-line treatment of CLL. N Engl J Med 380:2095-2103, 2019.
[3] Mazyar Shadman , Talha Munir, Shuo Ma, et al. Zanubrutinib and Venetoclax for Patients With Treatment-Naïve Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma With and Without Del(17p)/TP53 Mutation: SEQUOIA Arm D Results. JCO 43, 2409-2417(2025).

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
排版编辑：肿瘤资讯-Sally