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黄刚教授：高危CLL/SLL新福音！泽布替尼联合维奈克拉方案一线治疗，TP53异常/无异常患者疗效相似

10月22日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）是一类成熟B淋巴细胞克隆增殖性血液系统恶性肿瘤。多项研究^{[1, 2]}已证实，布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂与BCL2抑制剂的联合方案在初治CLL/SLL患者中具有显著疗效。然而，携带del(17p)和/或TP53异常的CLL/SLL患者通常预后较差，对传统免疫化疗治疗方案反应不佳。因此，探索适合此类患者的有效治疗策略一直是临床研究的重点之一。

泽布替尼作为一种高选择性、强效的新一代BTK抑制剂，已在全球多个地区获批用于治疗CLL/SLL患者。SEQUOIA研究D组探讨了泽布替尼联合BCL2抑制剂维奈克拉（ZV）方案在TN CLL/SLL患者中的疗效与安全性^[3]。【肿瘤资讯】特邀汕头大学医学院附属粤北人民医院黄刚教授，对该项研究结果进行深入解析与点评，详情如下。

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24个月PFS率超89%：ZV方案治疗TN CLL/SLL，TP53异常/无异常患者均获益

SEQUOIA研究是一项随机、开放标签III期临床试验（NCT03336333），其中D组纳入携带del(17p)和/或TP53异常、或TP53无异常的TN CLL/SLL患者。

入组患者自第1周期起接受泽布替尼治疗，剂量为160mg，每日两次；第4~28周期接受维奈克拉治疗，剂量逐步递增至400mg，每日一次。48周期治疗后，患者继续接受泽布替尼单药维持治疗，直至出现疾病进展（PD）、达到不可检测微小残留病（uMRD）指导的停药标准或发生不可耐受的毒性反应。

该研究的主要终点为研究者评估的无进展生存期（PFS）、总缓解率（ORR）、总生存期（OS）、uMRD和安全性。

2019年11月~2022年7月，研究共纳入114例TN CLL/SLL患者并接受ZV方案治疗，其中66例（58%）为TP53异常患者，另有1例患者的TP53结果缺失（表1）。

表1.SEQUOIA研究D组患者的基线特征

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该研究中位随访时间为31.2个月，意向性治疗（ITT）人群中位PFS未达到，24个月PFS率为92%（95%置信区间[CI]: 85%~96%）（图1A）。在中位随访时间分别为38.7个月和29.6个月时，TP53异常患者和TP53无异常患者24个月PFS率分别为94%（95%CI: 85%~98%）和89%（95%CI: 76%~95%）（图1B）。此外，TP53异常患者的36个月PFS率为88%（95%CI75%~94%）。

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图1.SEQUOIA研究D组患者的PFS情况

ITT人群的ORR为97%，其中TP53异常患者的ORR为99%，TP53无异常患者的ORR为96%（图2）。55例（48%）患者达到完全缓解/完全缓解伴不完全血液学恢复（CR/CRi），TP53异常患者和TP53无异常患者的CR/CRi率分别为47%和49%（图2）。在达到CR/CRi的患者中，64%的患者达到外周血uMRD（PB-uMRD）。

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图2.SEQUOIA研究D组患者的最佳ORR情况

ITT人群中，112例（98%）患者至少进行了一次外周血MRD评估。PB-uMRD率随治疗时间推移而增加，TP53异常患者和TP53无异常患者首次达到PB-uMRD的中位时间分别为19个月和11个月。在ITT人群中，67例（59%）患者在治疗期间的任意时间点达到了PB-uMRD，其中TP53异常患者和TP53无异常患者的最佳PB-uMRD率（患者至少达到一次PB-uMRD）分别为59%（图3）。

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图3.SEQUOIA研究D组患者的最佳PB-uMRD率情况

该研究中ZV方案治疗TN CLL/SLL患者的安全性与既往研究一致，未发现新的安全信号。研究中最常见的任何级别治疗期间出现的不良事件（TEAE）为COVID-19（54%）、腹泻（41%）、瘀伤（32%）和恶心（30%）；最常见的≥3级TEAE为中性粒细胞减少症（17%）、高血压（10%）、腹泻（6%）和中性粒细胞计数减少（6%）。研究中未报告COVID-19相关死亡，且仅1例患者发生肿瘤溶解综合征（TLS）。此外，ZV方案治疗的心脏毒性较低，未报告心脏相关死亡，房颤/房扑的发生率仅为3%，且均为低级别。

综上所述，泽布替尼联合维奈克拉方案在CLL/SLL患者的一线治疗中表现出显著的疗效和可控的安全性，且这一治疗优势不受患者是否合并TP53异常的影响。

专家点评

黄刚教授

汕头大学医学院附属粤北人民医院

血液内科行政负责人
中国老年保健协会肿瘤免疫治疗专业委员会委员
广东省韶关市医师协会血液内科医师分会主任委员
广东省医师协会血液科医师分会常务委员
广东省医师协会血液科医师分会青年医师学组副组长
广东省精准医学应用学会精准免疫治疗分会副主任委员
广东省健康科普促进会干细胞及免疫细胞治疗分会副主任委员
广东省健康科普促进会血液分会副主任委员
广东省基层医药学会血液病学专业委员会常务委员
广东省基层医药学会淋巴瘤专业委员会常务委员
广州抗癌协会罕见肿瘤专业委员会常务委员
广东省医师协会肿瘤重症专业委员会委员
广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员
广东省医学会血液病学分会委员
擅长于各种血液病，特别是恶性血液病（如急性、慢性白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤）的诊断与治疗以及恶性血液病的造血干细胞移植。
在国内外期刊发表论文 10 余篇，其中以第一作者或通讯作者在 EJMC、MJHID、JINT MED RES 等杂志发表 SCI论文6篇，主编血液病专著2部

黄刚教授点评：
CLL/SLL作为成人常见的成熟B细胞恶性肿瘤，其疾病异质性较强。尤其是伴有del(17p)和/或TP53异常的CLL/SLL患者，因抑癌基因功能缺失导致肿瘤细胞耐药、疾病进展快、传统治疗疗效差，长期以来始终是临床诊疗中的难点人群。为此类高危人群提供有效治疗方案，是CLL/SLL治疗领域亟待解决的核心需求。

近年来，随着靶向治疗的快速发展，BTK抑制剂与BCL-2抑制剂的联合方案，凭借双通路抑制肿瘤细胞存活的协同机制，展现出在CLL/SLL治疗中缓解深度、持久性及安全性方面的潜力，显著优于传统化疗方案。然而，既往研究少有针对TP53突变CLL/SLL患者设计的专门队列，导致临床医生面对此类患者时仍缺乏充分的循证依据。SEQUOIA研究D组结果的公布，为CLL/SLL患者（尤其是TP53异常人群）的一线治疗提供了极具价值的参考。

从疗效数据来看，在中位随访31.2个月时，该研究ITT人群的中位PFS未达到，24个月PFS率高达92%；更为重要的是，TP53异常患者与TP53无异常患者的疗效接近。这一结果提示，通过ZV方案的联合疗法，可实现高危与非高危CLL/SLL患者近乎同质化的疗效。

此外，ZV方案治疗CLL/SLL患者的缓解深度与广度同样出色，ITT人群ORR达97%，近半数患者达到CR/CRi，且TP53异常与无异常患者的PB-uMRD率均为59%。临床实践中，uMRD是预测CLL/SLL患者长期生存结果的重要指标，ZV方案能让超半数高危患者实现深度缓解，意味着这类患者有望通过该方案获得更持久的无病生存，甚至向“临床治愈”迈进。

在安全性方面，ZV方案的耐受性优势进一步巩固了其对CLL/SLL的临床应用价值。研究中未发现新的安全信号，且大部分TEAE可通过对症处理或剂量调整控制。值得一提的是，ZV方案的心脏毒性较低，这对于需长期治疗的CLL/SLL患者而言至关重要，有望显著降低治疗相关并发症风险，提升患者长期治疗的依从性。

总之，SEQUOIA研究D组的结果证实了泽布替尼联合维奈克拉方案在TN CLL/SLL患者中的显著疗效与可控安全性，尤其为TP53异常这一高危人群提供了优质治疗新选择。相信随着ZV方案临床证据的进一步积累与临床应用的推广，将有更多CLL/SLL患者从中获益，为血液肿瘤精准治疗再添有力证据。

参考文献

[1] Tam CS, Allan JN, Siddiqi T, et al: Fixed-duration ibrutinib plus venetoclax for first-line treatment of CLL: Primary analysis of the CAPTIVATE FD cohort. Blood 139:3278-3289, 2022.
[2] Jain N, Keating M, Thompson P, et al: Ibrutinib and venetoclax for first-line treatment of CLL. N Engl J Med 380:2095-2103, 2019.
[3] Mazyar Shadman , Talha Munir, Shuo Ma, et al. Zanubrutinib and Venetoclax for Patients With Treatment-Naïve Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma With and Without Del(17p)/TP53 Mutation: SEQUOIA Arm D Results. JCO 43, 2409-2417(2025).

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
排版编辑：肿瘤资讯-Sally