免疫检查点抑制剂（ICIs）的问世彻底改变了肿瘤治疗的格局。然而，如何提高免疫应答，让更多患者从免疫治疗中获益，始终是临床面临的一大挑战与探索方向。在此背景下，“原位疫苗”策略应运而生。它通过将肿瘤病灶自身转化为个性化的“抗原工厂”，旨在原位激发并放大抗肿瘤免疫效应。
作为国内该领域的先行者，南京大学医学院附属鼓楼医院刘宝瑞教授团队一直致力于原位疫苗技术研发与临床转化的前沿探索。在2025年中国临床肿瘤学会（CSCO）年会上，【肿瘤资讯】特邀该团队的李茹恬教授与王晓露教授，分享原位疫苗的最新研究成果与未来展望。
南京大学医学院附属鼓楼医院 肿瘤中心 主任
美国MD Anderson 肿瘤中心访问学者
首届国家优秀青年医师
江苏省“333”工程第二层次人才
江苏省杰出青年基金项目获得者
中国临床肿瘤学会肉瘤专家委员会 委员
中国临床肿瘤学会肿瘤标志物专家委员会 常务委员
江苏省抗癌协会肿瘤营养专业委员会 副主任委员
江苏省整合医学研究会遗传性肿瘤专委会 副主任委员
中国医药教育协会肿瘤放射治疗专业委员会 常务委员
江苏省医师学会肿瘤放疗与生物治疗分会 常务委员
江苏省抗癌协会老年肿瘤专业委员会 常务委员
主要研究方向为肿瘤的“通用型”疫苗及细胞治疗新技术探索
主持五项国家自然科学基金项目，H因子31
作为主要完成人，获得中华医学科技奖、高等教育优秀成果奖、江苏省科学技术奖、江苏省医学科技奖等，有两项专利已经实现转化
原位疫苗：激发自身抗原与免疫反应，兼具临床可行性的创新疗法
肿瘤资讯：您团队在原位疫苗这一创新领域取得了瞩目成果。能否请您从作用机制和临床策略的角度，为我们阐述原位疫苗的核心设计理念？相较于我们熟知的新抗原疫苗等疗法，它的优势体现在哪些方面？
李茹恬教授：我们肿瘤中心团队在学科带头人刘宝瑞教授的带领下，近年来在原位疫苗方面开展了一系列工作。提到肿瘤疫苗，大家首先想到的可能是新抗原疫苗，即通过皮下注射来引起免疫反应。而原位疫苗的概念，是指将肿瘤自身作为抗原本身的“发生器”，通过各种方法激发肿瘤释放自身抗原，并使其能够有效地激活免疫反应。常见的方法主要有两种：第一是免疫性的大分割放疗；第二是瘤内直接注射各种免疫制剂。
与新抗原疫苗相比，原位疫苗最突出的特点在于其临床可行性。无论是放疗还是瘤内注射免疫药物，均是目前国内大多数医院可以开展的技术。并且，这类治疗在实施前无需进行基因检测和抗原合成，因此无论在时间成本还是经济成本上都相对较低，拥有更广泛的应用前景。综合而言，目前原位疫苗和新抗原疫苗都是非常有潜力的发展方向，但原位疫苗的许多手段可能会更早、更广泛地造福于患者。
探索与转化：从模式探索到技术创新的丰硕成果
肿瘤资讯：南京鼓楼医院肿瘤科在原位疫苗领域实现了从前沿探索到临床应用的全链条转化，并在本次CSCO年会上进行了多场相关的学术分享。您能否介绍一下团队在此过程中主要开展了哪些工作，并取得了哪些成果？
李茹恬教授：在原位疫苗方向上，我们团队主要做了以下几方面的工作。
首先，在免疫性放疗模式的探索上，基于前期的研究成果，采用TOMO放疗及其他精准放疗模式，优化了免疫性放疗的实现方式，从而更好地激发患者体内的免疫反应。
第二，在瘤内注射药物的开发上，我们采用了自己设计的体系并获得了较好的疗效。其中包括在此次CSCO年会上分享的一项研究，采用TLR受体激动剂和OX40抗体组成复方制剂，进行瘤内注射，并联合放疗和斯鲁利单抗，获得了非常好的疗效。此外，我们还自主开发了一种工程化的乳酸乳球菌。这是一种益生菌，经过改造后可以直接在菌体内表达和分泌两种细胞因子，从而有效激活免疫系统。临床研究发现，这种益生菌与放疗及全身免疫治疗联合应用，可以对局部和远端肿瘤产生良好的抑制效果，在有效控制肿瘤的同时，延长患者的生存期。
此外，原位疫苗还牵涉到一项重要技术——瘤内注射技术。很多患者初次接触时会担心，直接在瘤内注射药物是否有风险。在这方面，我们团队在注射技术本身及注射设备上均进行了相关探索。通过对各项技术的优化，目前已形成标准化的SOP流程，并且我们的注射技术也已被江苏省医保局正式获批为医保收费项目，这是对这项技术本身的肯定。同时，我们也在和相关的创新企业联合开发专门用于瘤内注射的医疗器械，希望这些新器械可以较传统的注射针达到更好的效果。
未来方向：优化联合范式，探索治疗新空间
肿瘤资讯：基于当前的研究结果和经验，您认为原位疫苗下一步的研究或探索方向有哪些？
李茹恬教授：原位疫苗的设计理念，是希望在从抗原释放、提呈处理到效应免疫细胞激活的整个免疫通路上，实现全链条的激活。当前，我们将免疫性放疗、瘤内免疫药物注射和全身免疫治疗联合应用，但如何优化这种联合应用的范式，其实还需要更多的探索。
例如，在既往研究中，我们从安全角度考虑，通常只对患者体内的一个病灶进行放疗和免疫注射。那么后续是否可以借鉴相关理念，对患者全身多个适于进行原位免疫治疗的病灶都进行干预。再者，对注射的药物和细菌进行改造也是另一探索方向。目前我们正在探索后续能否将注射活菌改为注射细菌的菌膜，以进一步提高其安全性。
总而言之，原位疫苗仍是一个新兴方向，在治疗方式的选择和设计上尚有较大空间，有待我们进行更深入的研究、探索和验证。
前景展望：原位疫苗与新抗原疫苗齐头并进，互为补充
肿瘤资讯：您如何展望原位疫苗在未来肿瘤整合治疗体系中的潜力和前景？
李茹恬教授：在肿瘤免疫治疗中，免疫检查点抑制剂（如我们熟知的PD-1单抗等）、肿瘤疫苗以及细胞疗法是目前主要的三个方向。在肿瘤疫苗方面，原位疫苗和新抗原疫苗均具有良好的发展潜力，但它们的技术平台、适应人群和应用场景都有较大区别。
因此，我个人认为，原位疫苗和新抗原疫苗在未来可能是一种齐头并进的发展模式，这两条发展线也可能会出现交汇。对于患者而言，未来可以根据自身的病情以及适应的治疗方法，从两种疫苗治疗中获益。
南京鼓楼医院 肿瘤中心 主治医师
主要从事骨与软组织肉瘤新技术探索，作为主要参与者参与原位疫苗等新技术临床研究10余项，以第一作者发表SCI论文5篇，中文核心期刊论文4篇，主持南京鼓楼医院临床研究专项资金培育项目1项。
临床特长：（1）骨与软组织肉瘤的放化疗、免疫综合治疗；（2）CT引导下穿刺活检、瘤内注射等微创诊疗；（3）参与多项骨与软组织肉瘤的临床研究。
出诊时间：周三下午（鼓楼医院本部 普通门诊）
R-ISV-RO联合斯鲁利单抗方案：在晚期肿瘤尤其肉瘤治疗中展现优异疗效
肿瘤资讯：在本次CSCO年会上，您团队公布的R-ISV-RO联合斯鲁利单抗方案在晚期实体瘤，尤其是肉瘤患者中取得了非常优异的疗效，注射病灶的疾病控制率达到了100%。能否结合研究数据，请您评价一下该策略的表现？
王晓露教授：本次我们团队公布的R-ISV-RO治疗模式，是由免疫性放疗和瘤内免疫治疗组成的原位疫苗模式，再联合斯鲁利单抗进行全身治疗。该治疗模式被证实具有良好的安全性和有效性。
该研究入组的患者均为经多线治疗的晚期实体瘤患者，其一般状况较初治患者而言更差。在接受该治疗模式后，取得了明显成效，且毒副作用可耐受、可控，这是非常难得的。在不良反应数据中，未观察到4级及以上不良反应，3级不良反应仅有两例，且经过及时对症治疗后很快痊愈。相当一部分患者在完成初始阶段的治疗后，仅进行斯鲁利单抗的免疫维持治疗，生活质量基本未受影响。个人认为，对于经多线治疗的晚期实体瘤患者而言，这是一项难能可贵的成果。
更令人惊喜的是，肉瘤患者的数据尤其亮眼，其局部病灶的疾病控制率（DCR）达到了100%。骨与软组织肉瘤是一类免疫“冷肿瘤”，大部分亚型对免疫治疗天然不敏感，传统治疗模式收效甚微。但采用R-ISV-RO联合斯鲁利单抗的原位疫苗治疗模式后，所有患者的局部病灶均得到控制。其中，相当一部分患者在维持阶段实现长期控制，目前仍有三位患者处于长期控制阶段，并且PD-1抑制剂的治疗已满两年，他们的生活质量并未受影响，像正常人一样工作和学习。
我认为，在当下的免疫治疗时代，我们不仅要关注患者的抗肿瘤治疗效果，更需要关注他们的生活质量。我们团队的这项原位疫苗联合斯鲁利单抗的方案，无论是在晚期实体瘤还是在肉瘤患者中，均展现出了巨大潜力，未来可能会进行更进一步的探索。
前景展望：激活全身免疫，让“冷肿瘤”变“热”
肿瘤资讯：您如何展望原位疫苗在未来肿瘤整合治疗体系中的潜力和前景？
王晓露教授：个人认为，原位疫苗是肿瘤免疫治疗中一个颇具前景的治疗模式。其通过对肿瘤局部的刺激，促使肿瘤产生特异性抗原，从而激活全身的特异性抗肿瘤免疫。因此，它和其他全身治疗模式可以产生各种协同效应。
虽然目前仍有很多机制尚不明确，但从现有研究来看，该模式可以非常有效地激活全身的特异性免疫反应，并且有希望让肉瘤这一类“冷肿瘤”转变为“热肿瘤”，所以未来大有可为。在我们的这项研究中，原位疫苗联合的是斯鲁利单抗，未来可能会联合其他更丰富的全身治疗模式，这些都值得进一步探索。
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