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STTT | 詹启敏院士团队破解食管鳞癌转移核心机制：代谢酶"磷酸化开关"被发现，天然化合物或成转移治疗新希望

09月03日

来源：转化医学网

我国是全球食管癌高发国家，其中食管鳞癌（ESCC）占比超90%。这类癌症以"早期隐匿、转移致命"著称——约50%患者确诊时已发生淋巴结转移，而转移后的患者5年生存率不足20%，传统治疗手段往往束手无策。9月1日，北京大学詹启敏院士团队在《信号转导与靶向治疗》（Signal Transduction and Targeted Therapy）发表的一项研究，首次揭示了食管鳞癌（ESCC）淋巴结转移的"分子密码"，并发现一种天然化合物有望成为转移治疗的新武器。

关键发现：代谢酶"磷酸化"成转移"加速器"

ATP-柠檬酸合酶（ACLY）Tyr542/652位点及果糖-1,6-二磷酸醛缩酶A（ALDOA）Tyr174/302/328位点的磷酸化与食管鳞癌（ESCC）恶性程度相关

ESCC的转移如同"种子"在体内扩散：原发肿瘤细胞需突破基底膜，进入循环系统，最终在淋巴结"扎根"。长期以来，科学家关注肿瘤细胞的"侵袭性"，但对"转移后如何在陌生微环境中存活"的机制知之甚少。

研究团队通过分析55例ESCC临床样本发现：粘着斑激酶（FAK）/Src家族激酶（SFK）轴（一种调控细胞运动的关键信号复合体）异常激活，会特异性磷酸化两种代谢酶——ATP-柠檬酸合酶（ACLY）的Tyr542/Tyr652位点，以及果糖-1,6-二磷酸醛缩酶A（ALDOA）的Tyr174/Tyr302/Tyr328位点。这些磷酸化位点如同"分子开关"，直接激活了ACLY和ALDOA的催化活性。

ACLY是脂肪酸合成的启动器，ALDOA则是糖酵解与糖异生的枢纽酶，它们的异常激活会重塑肿瘤微环境代谢，为转移提供能量支持。

进一步实验证实：在原发肿瘤中，磷酸化的ACLY/ALDOA通过代谢产物（如草酰乙酸OAA、甘油醛-3-磷酸G3P）激活CDK7/9复合物，驱动DNA复制相关基因（如MCM3-7、CDC45）高表达，推动肿瘤细胞疯狂增殖；而在转移至淋巴结的肿瘤细胞中，这些代谢产物则通过Yamanaka因子（c-Myc、Oct4、Sox2）激活"可塑性基因"（如AXL、ITGA5、TWIST1），帮助细胞适应淋巴结的免疫微环境，逃避免疫攻击并持续存活。

为确认这一机制的临床相关性，研究团队对55例ESCC患者的病理样本进行免疫组化分析，发现：ACLY Tyr542/652和ALDOA Tyr174/302/328的磷酸化水平越高，患者淋巴结转移风险越大，总体生存期越短（高风险组中位生存期仅14个月，低风险组达32个月）。这一结果为通过检测这些磷酸化位点预测ESCC转移风险提供了直接证据。

突破性进展：天然化合物quercetagitrin精准"锁死"转移关键

槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖苷通过抑制ALDOA酪氨酸磷酸化阻断食管鳞癌（ESCC）恶性进展

既然ACLY/ALDOA的异常磷酸化是转移的引擎，能否直接阻断这一过程？研究团队通过分子对接技术，在天然产物库中筛选出一种名为quercetagitrin（槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖苷）的化合物。实验显示，它能特异性结合ALDOA的Tyr174/302/328位点，抑制其磷酸化和酶活性，同时不影响正常细胞的代谢功能。

在动物实验中，quercetagitrin展现出强大效果：

单独使用时，可使KYSE410和KYSE510移植瘤小鼠的淋巴结体积缩小60%以上，转移灶数量减少75%；

与现有FAK/SFK抑制剂（如defactinib、ponatinib）联用时，抑制效果进一步提升，淋巴结转移几乎完全被阻断。

更关键的是，quercetagitrin对转移灶的抑制强于原发灶，精准解决了转移难治的痛点，这是首次发现同时靶向原发肿瘤增殖和转移灶存活的双重抑制剂。它不仅直接阻断了代谢酶的异常激活，还破坏了肿瘤细胞在转移灶的适应性改造，为转移性ESCC治疗提供了全新策略。

槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖苷通过阻断ALDOA活性抑制食管鳞癌细胞淋巴结转移

未来展望：从机制到临床的推动

目前，研究团队正推进quercetagitrin的临床前安全性评价，并计划开展I期临床试验。同时，针对TP53突变（ESCC常见突变类型）的ESCC细胞，团队发现quercetagitrin的抑制效果更显著，提示其可能成为这类难治性患者的精准治疗选择。这项研究不仅揭示了ESCC转移的新机制，更验证了“代谢-信号交叉调控”在肿瘤转移中的核心地位。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41392-025-02395-5

责任编辑：肿瘤资讯-QTT
排版编辑：肿瘤资讯-AS

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