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J Exp Med丨王跃祥/汪明联合团队揭示晚期胃肠间质瘤治疗新靶点——AURKB-ATAD2信号轴

08月31日

来源：BioArtMED

胃肠间质瘤（GIST）是常见的消化道间叶源性肿瘤，由于体检的普及，发病率逐年增加。尽管伊马替尼等酪氨酸激酶抑制剂是标准治疗方案，但几乎所有患者最终都会出现耐药，导致疾病进展及生存期受限。在GIST中是否存在受体酪氨酸激酶以外的治疗靶点及治疗策略，是基础和临床都关注的科学问题。

近日，中国科学院上海营养与健康研究所王跃祥团队和上海交通大学附属仁济医院汪明团队在Journal of Experimental Medicine在线发表了题为Integrated Screens Identify AURKB Dependency in Advanced Gastrointestinal Stromal Tumors的研究论文。该研究系统揭示极光激酶B（AURKB）作为晚期GIST的新型治疗靶点，并阐明其通过稳定致癌蛋白ATAD2驱动肿瘤进展的分子机制。该研究对耐药GIST患者具有重要临床意义。

团队通过早期/晚期GIST多组学筛选、CRISPR筛选和高通量化合物筛选三重整合筛选，鉴定出AURKB为不依赖于KIT突变类型的GIST新型治疗靶点。发现AURKB在高危及转移GIST中显著高表达，而在低中危肿瘤中几乎不表达，这种表达上调由转录因子FOXM1直接调控。AURKB基因敲除显著抑制了肿瘤细胞在体外和小鼠体内的生长，并诱发细胞周期阻滞、衰老和凋亡。机制研究表明，AURKB通过其激酶结构域直接结合并稳定ATAD2蛋白，抑制其泛素化降解，进而增强染色质开放性，促进DNA损伤修复相关基因的转录，最终维持肿瘤细胞的恶性表型。值得注意的是，AURKB特异性抑制剂AZD1152在多种耐药GIST模型（包括对一线至四线都耐药的人源肿瘤异种移植模型）中均表现出显著抑瘤效果，且安全性良好。该研究不仅为AURKB抑制剂的临床转化提供了的理论依据，也为克服激酶抑制剂耐药提供了新策略 (图1)。