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胰腺癌免疫治疗新突破！上药生物治疗研究成果获登国际期刊JECCR

08月31日

来源：上海医药

胰腺癌被称为“癌王”，是所有实体瘤中预后最差的恶性肿瘤之一。据统计，仅有约20%的患者在确诊时具备手术条件，而即使接受手术，仍有高达90%的患者面临复发风险。传统治疗手段效果有限，亟需新的治疗策略。近年来，基于T细胞的免疫治疗，尤其是肿瘤反应性(tumor responsive) CD8+ T细胞（TR CD8+ TILs），因其能够特异性识别并清除肿瘤细胞而备受关注。
然而如何准确识别这些具有杀伤能力的T细胞，一直是制约其临床应用的瓶颈。传统方法依赖对新抗原（neoantigen）的事先预测和体外扩增，过程繁琐、耗时长，且容易漏检。有没有更高效、更精准的方法呢？

近日，上海医药旗下上药生物治疗研发团队参与的该领域科研成果获登国际期刊，上药生物治疗总经理华坚团队，与温州医科大学史植文副研究员、孙洪伟副主任医师、张岩副主任医师等团队合作在Journal of Experimental & Clinical Cancer Research上发表标题为“Functional tumor-reactive CD8+T cells in pancreatic cancer”的文章，开发了一种结合单细胞测序（scRNA-seq）与深度学习（DL）的新方法，无需事先知道新抗原，即可直接从肿瘤组织浸润淋巴细胞（TILs）中精准识别出肿瘤反应性CD8+ T细胞。

该研究的核心流程

1.数据收集与处理：收集术后胰腺癌样本，进行单细胞转录组（scRNA-seq）和T细胞受体（scTCR-seq）测序。
2.构建训练集：利用已通过实验验证的、具有明确肿瘤杀伤能力的CD8+T细胞数据（超过3200个细胞）作为训练集。
3.深度学习模型：采用Transformer联合1D-CNN的算法架构，对细胞的基因表达数据进行特征提取和分类。
4.功能验证：通过TCR-T细胞杀伤类器官实验，在体外直接验证DL模型所识别出的TCR是否确实能识别并杀死自体肿瘤细胞。

图1 利用单细胞测序和深度学习算法鉴定TR CD8+T细胞的流程。

该模型的预测性能极其出色：在训练集中，ROC曲线下面积（AUC）高达0.958，精确度-召回率（PR）曲线下面积也达到0.95。在独立验证集上，其准确率、精确率和召回率分别达到0.888、0.7916和0.88。

结果速览：多项突破性发现

1.鉴定出肿瘤反应性T细胞的特征性分布
通过对来自41名患者的82,134个CD8+ T细胞进行分析，研究团队绘制了迄今为止最全面的人类胰腺癌CD8+ T细胞图谱。他们发现34%的TR T细胞属于终末耗竭型（Tex），这与之前的认知一致。超过三分之一分布在GZMK+ 效应记忆细胞（Tem）亚群中，颠覆了“TR细胞只存在于耗竭群体”的传统认知。TR细胞在所有终末耗竭群体中占比高达80%，在所有增殖性T细胞中占比也超过50%，表明它们是抗肿瘤免疫应答的核心力量。

图2 不同亚型T细胞中肿瘤反应性CD8+ T细胞比例。

2.发现线粒体功能受损是关键生物学特征
一个非常有趣的发现是，所有类型的TR CD8+ T细胞都普遍下调了与线粒体呼吸链通路相关的基因（如MT-ATP6, MT-ND1等）。进一步机制研究表明，转录因子FOS在此过程中扮演了核心调控角色。持续性的T细胞激活会破坏FOS介导的转录调控，导致线粒体功能受损，这可能是导致T细胞功能耗竭的重要原因之一。

3.发现新的免疫检查点：TIGIT-NECTIN2轴
通过细胞间通讯分析（CellChat），研究发现TR CD8+ T细胞与其他细胞（尤其是上皮细胞）的交流更为活跃。其中，TIGIT-NECTIN2的相互作用被鉴定为一个在胰腺癌中先前未被重视的重要免疫检查点。空间转录组和多色免疫组化证实，NECTIN2主要表达在肿瘤区域的上皮细胞周围，并且与CD8+ T细胞紧密相邻，为联合阻断该通路提供了理论依据。

图3 配体-受体分析揭示TR CD8+ T细胞参与的TIGIT和NECTIN信号相互作用强度。

4. TCR克隆特性：多TCR组合杀伤力更强
对T细胞受体（TCR）库的分析发现：不能仅凭TCR的“克隆扩张性”来判定其是否为肿瘤反应性，因为非TR细胞中也存在高度扩张的克隆。相当一部分TR CD8+ T细胞（比例远超测序技术误差）同时表达多个不同的TCR α/β链。这种“多重TCR”细胞可能通过增加识别位点的多样性，从而更有效地识别肿瘤。功能实验证明，将多个不同的TR TCR组合起来构建的TCR-T细胞，其杀伤自体肿瘤类器官的能力显著优于单个TCR。这为开发“鸡尾酒式”多靶点TCR-T疗法提供了直接证据。

图4 TCR-T细胞介导的对肿瘤类器官的细胞毒性作用。A.明场显微镜图像显示患者来源的肿瘤类器官（WY_04）在不同传代次数（P0、P2、P3和P5）下的生长和形态变化。B.肿瘤组织和类器官的免疫组化分析，证明关键肿瘤标志物的表达。C.肿瘤类器官的多重免疫荧光分析，用于检测特定肿瘤标志物的表达。D.流式细胞术分析显示，转染后第8天，患者自体外周血淋巴细胞（PBLs）中外源TCR基因的表达阳性率E.TCR-T细胞与类器官共培养后的代表性共聚焦显微镜图像，采用吖啶橙/碘化丙啶（AO/PI）染色评估细胞活力和细胞毒性。F.类器官数量的统计学结果，与对照组（Org＆non-TR TCR）相比存在显著差异。G.TCR-T细胞与类器官共培养后的IFN-γ ELISA检测结果。

5.临床转化：TR细胞比例可预测免疫治疗效果
最令人兴奋的是，这一发现具有直接的临床价值。研究团队分析了一个接受新辅助免疫治疗（GVAX疫苗±纳武利尤单抗）的胰腺癌患者队列。通过算法（BayesPrism）反推这批患者肿瘤中TR CD8+ T细胞的比例后发现，TR CD8+ T细胞比例高的患者，临床预后更好，总生存期显著延长。TR细胞比例是比传统临床特征（如性别、分期、年龄等）更可靠的预后预测指标。这意味着，检测肿瘤组织中TR CD8+ T细胞的丰度，有望成为筛选免疫治疗优势人群的生物标志物。

研究意义与未来展望

本研究的意义重大，主要体现在以下几个方面：
a.方法学创新：首次成功将深度学习模型应用于TR T细胞的鉴定，建立了一个快速、精准、无需体外扩增的全新流程，大大降低了时间和成本，具有极强的临床转化潜力。
b.生物学洞见：深入揭示了TR CD8+ T细胞线粒体功能受损的独特生物学特征，并指出FOS和TIGIT-NECTIN2作为潜在调控靶点，为改善T细胞功能提供了新思路。
c.治疗策略优化：多TCR组合增强杀伤效果的发现，为设计下一代“多靶向”TCR-T细胞疗法指明了方向。
d.临床指导价值：证实了TR细胞比例可作为预测免疫治疗疗效的生物标志物，有助于实现胰腺癌的精准免疫治疗。

结论

这项研究不仅开发了一种强大的新工具来解锁胰腺癌中肿瘤反应性T细胞的奥秘，更带来了一系列对肿瘤免疫生物学的新认知。它像一把精准的钥匙，为行业打开了通向更有效、更个性化的TCR-T细胞免疫治疗的大门。随着深度学习与生物技术的不断融合，有望在更多癌种中应用这一策略，最终让“癌王”胰腺癌以及其他顽固肿瘤，不再是无法逾越的生命壁垒。

*本项目的研究工作也得到了上药生物治疗郭秋芳等、温州医科大学、北京卡替、圣约翰大学的大力支持。

原文链接：
Sun, H., Shi, C., Fang, G. et al. Functional tumor-reactive CD8+T cells in pancreatic cancer. J Exp Clin Cancer Res 44, 253 (2025). https://doi.org/10.1186/s13046-025-03517-1.

责任编辑：肿瘤资讯-Skye
排版编辑：肿瘤资讯-AS

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