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放疗联合PCV化疗治疗低级别胶质瘤的长期生存获益：RTOG 9802研究最终结果

08月31日

来源：肿瘤资讯

背景: II级胶质瘤常见于年轻人，可导致进行性神经功能恶化和过早死亡。RTOG 9802试验的初步结果显示，与单纯放疗相比，放疗后联合丙卡巴肼（Procarbazine）、洛莫司汀（Lomustine, CCNU）和长春新碱（Vincristine）（PCV方案）化疗可延长无进展生存期，但未能显示总生存期获益。本报告旨在公布该试验的长期随访结果。
方法: 本研究纳入了高危II级胶质瘤患者，定义为年龄＜40岁且接受次全切除或活检，或年龄≥40岁的任何手术范围的患者。患者被随机分配至单纯放疗组或放疗后接受六个周期PCV联合化疗组。
结果: 1998年至2002年间，共251名符合条件的患者入组。中位随访时间长达11.9年，期间55%的患者死亡。结果显示，放疗联合化疗组的中位总生存期显著长于单纯放疗组（13.3年 vs. 7.8年；死亡风险比[HR]为0.59；P=0.003）。联合治疗组的10年无进展生存率和10年总生存率分别为51%和60%，而单纯放疗组则为21%和40%。多变量分析证实，接受联合化疗以及少突胶质细胞瘤组织学亚型是无进展生存和总生存的独立有利预后因素。
结论: 对于高危II级胶质瘤患者，放疗后联合PCV化疗相比单纯放疗，能够显著延长患者的无进展生存期和总生存期。

引言

II级胶质瘤是一种相对罕见的脑肿瘤，几乎所有患者最终都会经历疾病进展并因此过早死亡。在本试验启动之时，已有证据表明，PCV等化疗方案对复发性低级别胶质瘤有效。基于此，我们设计了这项III期随机对照试验，旨在评估在初始治疗阶段，放疗后联合PCV化疗是否能改善高危II级胶质瘤患者的预后。2012年，我们报告了该试验的初步分析结果，在5.9年的中位随访期内，观察到了无进展生存的获益，但总生存差异无统计学意义。本报告将呈现经过更长随访时间的最终分析结果。

研究方法

本研究在获得各参与中心伦理委员会批准后开展，所有患者均签署知情同意书。

入组标准: 患者需经病理学确诊为幕上II级星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤或少突星形细胞瘤。入组的高危因素定义为：年龄18-39岁且接受了次全切除或活检，或年龄≥40岁且接受了任何程度的手术切除。
治疗方案: 所有患者接受标准放疗（54Gy，分30次）。随机分配至联合治疗组的患者，在放疗结束后接受六个周期的PCV方案化疗（洛莫司汀 110 mg/m²，第1天；丙卡巴肼 60 mg/m²，第8-21天；长春新碱 1.4 mg/m²，第8、29天；每8周为一周期）。
评估与分析: 定期通过MRI和简易精神状态检查（MMSE）进行随访。对部分留存的肿瘤样本进行了IDH1 R132H突变的免疫组化检测。统计分析采用Kaplan-Meier法和Cox比例风险模型。

研究结果

患者特征: 共251名符合条件的患者被纳入分析。中位随访时间为11.9年，期间67%的患者出现肿瘤进展，55%的患者死亡。两组患者在年龄、体力状况评分、手术范围、组织学类型和IDH1 R132H突变状态等基线特征方面均衡可比。
IDH1突变状态: 在113例可供分析的样本中，63%的患者检测到IDH1 R132H突变。该突变在少突胶质细胞瘤中的检出率最高（78%）。
无进展生存期（PFS）: 与初步报告一致，放疗联合化疗组的PFS显著优于单纯放疗组。联合治疗组的中位PFS为10.4年，而单纯放疗组仅为4.0年（HR=0.50；P<0.001）。两组的PFS曲线在前2年内几乎重合，之后开始分离，且差距随时间推移而增大。亚组分析显示，无论组织学类型或IDH1 R132H突变状态如何，联合治疗均能带来PFS获益。
总生存期（OS）: 这是本研究长期随访的最重要发现。放疗联合化疗组的中位OS达到了13.3年，显著优于单纯放疗组的7.8年（HR=0.59；P=0.003）。联合治疗组的10年OS率高达60%，而单纯放疗组为40%。与PFS曲线相似，OS曲线的分离也存在延迟现象，大约在随机分组4年后（约25%患者死亡时）开始显现。亚组分析显示，在所有组织学亚型中均观察到联合治疗的生存优势趋势。在携带IDH1 R132H突变的患者中，联合治疗的OS获益尤为明确（P=0.02）。
多变量分析: Cox模型分析证实，接受联合化疗和少突胶质细胞瘤组织学是PFS和OS的独立有利预后因素。
毒性与认知功能: 正如预期，联合治疗组的血液学毒性等不良事件发生率高于单纯放疗组，但总体可控，未发生治疗相关死亡。两组患者的远期中枢神经系统毒性发生率较低。MMSE评分显示，在前5年随访期内，两组患者的平均认知功能评分相较基线均有改善，未观察到化疗带来的额外认知损害。

讨论

这项III期试验的长期随访结果，首次以高级别证据证实，对于高危II级胶质瘤患者，在标准放疗后联合PCV辅助化疗能够带来显著的总生存获益。这一生存优势无法用单纯放疗组在疾病进展后接受更多挽救性治疗来解释，凸显了早期联合治疗的重要性。
生存曲线的延迟分离现象，与另外两项针对间变性少突胶质细胞瘤的大型研究（RTOG 9402和EORTC 26951）结果一致，提示烷基化剂化疗的生存获益可能需要较长时间才能显现。虽然本研究中携带IDH1 R132H突变的患者从联合治疗中获益明确，但由于野生型患者样本量过小，无法确定该方案对IDH野生型肿瘤的疗效。
尽管联合治疗带来了更大的毒性，但其程度在临床上是可接受的，且并未观察到显著的远期认知功能损害。因此，对于符合入组标准的高危II级胶质瘤患者，临床医生应与患者充分沟通，权衡PCV化疗带来的显著生存延长与可控的毒性风险，共同做出治疗决策。本研究结果，将改变高危低级别胶质瘤的临床实践标准。

责任编辑：肿瘤资讯-明小丽
排版编辑：肿瘤资讯-明小丽