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PCV方案与替莫唑胺：谁是间变性少突胶质细胞瘤的更优选择？

08月31日

来源：肿瘤资讯

间变性少突胶质细胞瘤（包括少突胶质细胞瘤和少突星形细胞瘤）是一类罕见的原发性脑肿瘤，其对放疗和化疗的敏感性高于其他脑肿瘤亚型。无论采用何种治疗策略，染色体1p和19q的共缺失（1p/19q co-deletion）不仅是良好的预后标志，也预示着患者能从DNA烷基化剂化疗中获益。对于携带1p/19q共缺失的患者，放疗联合丙卡巴肼（Procarbazine）、洛莫司汀（CCNU）和长春新碱（Vincristine）（即PCV方案）的化疗，相比单纯放疗可显著延长生存期。然而，目前尚无设计严谨、统计效能充足的随机对照试验，直接比较PCV方案与替莫唑胺（Temozolomide, TMZ）单药在新诊断的1p/19q共缺失间变性少突胶质细胞瘤患者中的疗效。因此，哪种方案“更优”尚无定论，最终答案有待于正在进行的CODEL国际III期临床试验的结果，但这可能需要数年甚至更长时间。现有数据清晰表明，TMZ的毒性更低，给药方案更简便。而PCV方案可能带来更高、更持久的肿瘤缓解率，并可能转化为更长的生存期。因此，在疗效可能存在差异的情况下，部分患者和医生仍可能因其便利性和安全性而选择TMZ。未来，神经胶质瘤分子生物学的突破有望催生更有效、更安全的“更优”治疗方案。
间变性少突胶质细胞瘤（Anaplastic Oligodendrogliomas, AOs）是一类罕见的、对PCV化疗方案高度敏感的原发性脑肿瘤，尤其是在存在1p/19q共缺失的情况下。然而，随着替莫唑胺（TMZ）作为一种给药更便捷、毒性更低的替代方案问世，PCV方案逐渐淡出主流视野。近期，两项于上世纪90年代设计的III期临床研究——RTOG 9402和EORTC 26951——的长期随访结果公布，重新引发了关于PCV方案临床价值的讨论。由于缺乏高级别的前瞻性试验证据直接比较PCV与TMZ在新诊断1p/19q共缺失AOs患者中的疗效，哪种方案“更优”取决于临床医生和患者对不同评价指标（如毒性、复杂性、疗效）的权重考量。
AOs最早于1988年被报道对烷基化剂化疗敏感，当时PCV是最常用的化疗方案。此后，TMZ凭借其在复发性间变性星形细胞瘤和新诊断胶质母细胞瘤治疗中的卓越表现，逐渐取代PCV，成为包括AOs在内的所有神经胶质瘤的首选化疗药物。然而，RTOG 9402和EORTC 26951研究令人振奋的长期结果，再次将PCV方案拉回了学术界的视野。

何为“更优”？

评估一个治疗方案的优劣，取决于我们如何定义“更优”。如果一个方案毒性更低、使用更简便，同时又能带来更高、更持久的缓解率和更长的生存期，那么答案显而易见。然而，在PCV与TMZ的比较中，情况远比这复杂。

毒性比较

学术界普遍认为，PCV的毒性远大于TMZ。一项早期的II期研究显示，在接受强化PCV方案治疗的患者中，约半数出现显著体重下降，三分之一经历重度疲劳，大多数患者出现神经病变。在近期的III期研究中，高达38%的患者因毒性反应而需要中止PCV治疗，而TMZ组的这一比例仅为4%。此外，PCV方案导致严重毒性事件（包括治疗相关死亡）的风险更高，且需要更频繁的剂量调整和治疗中断。

复杂性比较

除了更高的毒性，PCV的给药方案也更为复杂。一个标准的PCV周期长达6至8周，涉及三种药物在不同时间的口服或静脉给药。对于常伴有认知功能障碍的脑肿瘤患者而言，复杂的治疗方案无疑增加了不依从的风险。相比之下，TMZ的方案则简单得多：通常为28天周期中的连续5天口服给药，剂量计算和管理都非常便捷。正是这些在毒性和管理复杂性上的显著差异，导致了PCV在临床实践中一度被“抛弃”。一项对超过1000名AOs患者治疗模式的回顾性分析显示，自2005年以来，仅有3%的患者接受了PCV化疗，而97%选择了TMZ。

疗效比较

RTOG 9402和EORTC 26951研究的初衷，是验证在放疗基础上联合PCV是否优于单纯放疗。两项研究的初步报告均显示，联合PCV并未带来生存获益，这进一步强化了“PCV毒性大且疗效不优于TMZ”的普遍看法。德国的NOA-04试验也得出了相似的初步结论，该研究直接比较了PCV和TMZ作为间变性胶质瘤一线化疗的疗效，结果显示两者在无进展生存期或总生存期上无显著差异。然而，该研究的亚组分析样本量过小（仅33例1p/19q共缺失患者），且总体结果尚不成熟，因此其结论的说服力有限。
真正的转折点出现在2013年，RTOG 9402和EORTC 26951公布了超过11年的长期随访结果。结果惊人地一致：对于携带1p/19q共缺失的AOs患者，放疗联合PCV治疗相比单纯放疗，能将中位生存期几乎翻倍。在RTOG 9402研究中，联合治疗组的中位生存期高达14.7年，而单纯放疗组仅为7.3年。EORTC 26951也观察到了相似的趋势。
这两项研究并未直接比较PCV与TMZ，也未设置单纯化疗组。但其惊人的长期结果，重新点燃了学界对PCV的兴趣，并直接促使了正在进行的国际CODEL试验重新设计方案，纳入了含PCV的治疗臂。
尽管缺乏直接的头对头比较证据，但一些间接数据为我们提供了线索。RTOG 0131是一项评估TMZ强化方案治疗AOs的单臂II期研究，其结果显示，在携带1p/19q共缺失的患者中，6年总生存率达到了82%，数值上似乎优于RTOG 9402和EORTC 26951中的PCV联合治疗组。然而，该研究样本量极小，且为非比较性研究，其结论仅能作为一种假设。
另一方面，多项回顾性研究和小型研究的数据表明，PCV带来的肿瘤客观缓解率似乎高于TMZ，尤其是在1p/19q共缺失的患者中。更重要的是，对PCV的缓解似乎更为持久，部分研究观察到在停止PCV治疗后，肿瘤仍在持续缩小。一项国际多中心回顾性研究甚至发现，在1p/19q共缺失的肿瘤中，PCV治疗后的无进展生存期是TMZ的两倍以上（7.2年 vs 3.2年），总生存期也观察到更长的趋势。

结论

综上所述，所有现有数据均存在局限性，跨研究的比较也充满挑战。然而，现有证据倾向于表明：在疗效层面，PCV可能确实比TMZ“更优”。因此，在权衡毒性、复杂性和疗效时，如何抉择取决于个体化的考量。尽管数十年的研究为我们提供了这些“不完美”的方案，但神经胶质瘤分子生物学的飞速发展，必将为我们带来真正“更优”的治疗选择。

责任编辑：肿瘤资讯-明小丽
排版编辑：肿瘤资讯-明小丽