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循证加冕，优选基石：长期数据回顾，确立泽布替尼在CLL/SLL治疗中的领航地位

08月31日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）是一种以成熟B淋巴细胞克隆性增殖及在外周血、骨髓与淋巴组织中进行性累积为主要病理特征的淋巴系统恶性肿瘤。得益于对疾病分子机制的深入探索及新型靶向药物的研发，CLL/SLL的治疗范式已发生了深刻变革，逐步迈入了“无化疗”时代。其中，布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）的出现是这一变革的关键驱动力，其应用不仅丰富了治疗选择，更显著改善了CLL/SLL患者的生存预后。作为新一代BTKi的代表，泽布替尼的问世进一步推动了CLL/SLL特别是复发/难治性（R/R）患者无化疗治疗的发展。经过超过五年的临床实践与验证，泽布替尼已积累了坚实的循证医学证据，被确立为CLL/SLL治疗领域的主要优选方案之一。值此泽布替尼于中国获批上市五周年之际，【肿瘤资讯】特此系统性地梳理与总结其在CLL/SLL治疗中的关键数据与临床应用要点。

疗效与安全性双优：ALPINE研究长随访证实泽布替尼可为R/R CLL/SLL患者锁定长期获益

作为全球首项且目前唯一一项在R/R CLL/SLL患者中，证实新一代BTKi疗效优于一代药物的头对头III期临床试验，ALPINE研究为泽布替尼的临床应用奠定了高级别的循证医学基础。该研究中位随访42.5个月的长期数据显示，相较于一代BTKi，泽布替尼持续展现出具有统计学意义的无进展生存期（PFS）获益（P=0.0024）。另外，研究还发现，泽布替尼治疗可使R/R CLL/SLL疾病进展或死亡风险降低32%，进一步巩固了其疗效优势^[1]。

ALPINE研究的中国亚组分析结果显示，泽布替尼组因不良事件（AE）导致治疗中止的患者比例更低（7.8% vs. 13%）。同时，在整体研究人群中，泽布替尼治疗的心脏安全性相对更好。基于该研究明确的头对头优效数据，泽布替尼已成为R/R CLL/SLL临床实践中优先选择的BTKi之一^[2]。尤其对于PFS获益至关重要的高危突变CLL/SLL患者，泽布替尼的应用有助于更持久地延缓其疾病进展。未来，更多长期随访数据与真实世界证据的积累，有望进一步巩固泽布替尼在R/R CLL/SLL治疗路径中的主导地位。

奏响深度缓解强音：泽布替尼与BCL-2抑制剂联手，有望为初治CLL治疗开启MRD阴性新篇章

微小残留病（MRD）状态作为评估CLL/SLL患者预后及指导治疗决策的关键生物标志物，其重要性日益凸显。大量证据表明，实现MRD阴性，尤其是通过二代测序（NGS）等高灵敏度方法检测达到的深度缓解，与CLL/SLL患者获得更长的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）密切相关。因此，实现MRD阴性不仅是诸多临床试验的核心终点，也正逐步影响着CLL/SLL临床实践中的治疗选择与疗效监测策略。在此背景下，以BTKi为代表的新型靶向药物的出现，为CLL/SLL患者实现更深度的疾病缓解提供了可能。其中，新一代BTKi如泽布替尼，通过优化分子结构实现了更高的激酶选择性与更低的脱靶效应，从而在提升疗效的同时改善了安全性特征，为CLL/SLL患者提供了重要的治疗选择。

为探索新一代BTKi在诱导CLL/SLL患者MRD阴性状态中的潜力，BGB-11417-101研究评估了泽布替尼联合新型BCL-2抑制剂索托克拉（sonrotoclax）在初治（TN）CLL/SLL患者中的疗效与安全性。中位随访时间为 29.4 个月，研究中未发生剂量限制性毒性；剂量高达640mg时，索托克拉的最大耐受剂量（MTD）仍未达到。在46例疗效可评估的患者中，总缓解率（ORR）为95.7%，其中完全缓解 (CR) 率为 50.0%，中位CR时间为10.2个月。在7例既往接受过BTK抑制剂治疗的疗效可评估的患者中，6例患者达到PR（n=5）或CR（n=1）。

在45例MRD状态可评估的患者中，36例（80.0%）患者达到uMRD4，有证据表明疗效随时间推移而加深。所有接受索托克拉 160、320或640mg+泽布替尼治疗并达到96周的患者（n=14）均达到uMRD4。1例患者在选择性停药后6个月实现MRD转阴，且仍保持CR。研究中位随访时间为29.4个月，仅发生2起PFS事件，24个月PFS率为94.5%。

研究中最常见的任何级别治疗中出现的不良事件（TEAE）为新冠肺炎（n=17；36.2%），其未报告肿瘤溶解综合征（TLS）。4例患者（8.5%）因TEAE停药。无TEAE导致死亡。^[3]。

综上所述，MRD状态已成为CLL/SLL治疗中愈发重要的预后标志物与潜在治疗目标。以BGB-11417-101研究为代表的临床证据表明，泽布替尼等新一代BTKi与BCL-2抑制剂的联合应用，在诱导CLL/SLL患者深度且持久的MRD阴性方面具有巨大潜力，为改善患者长期预后带来了新希望。然而，在当前的临床实践中，是否应将MRD阴性作为所有CLL/SLL患者的治疗目标，以及如何解读MRD检测结果，仍需结合CLL/SLL患者的个体特征、治疗目标及具体方案进行综合考量。未来的研究将致力于进一步明确MRD指导下的CLL/SLL治疗策略调整，例如是否可以安全地减量或停药，以实现真正的个体化精准治疗。

循证之光，照亮临床之路：研究驱动指南革新，泽布替尼成为CLL/SLL治疗优选

高级别的循证医学证据是临床指南制定与实践决策的核心基石。ALPINE研究作为一项证实新一代BTKi泽布替尼优于一代药物的头对头III期试验，其结果已成为推动CLL/SLL治疗标准演进的关键驱动力。基于此项研究的有力数据，泽布替尼已获得国内外核心指南的一致推荐，被确立为R/R CLL/SLL治疗的优选方案之一^[4~5]。

这种国际与本土指南的高度共识，充分体现了学术界对泽布替尼卓越疗效与良好安全性的广泛认可。在中国以指南为重要参考的临床实践环境中，这种高级别证据的更新与权威推荐的同步，直接影响着治疗策略的优化与临床决策的制定。因此，由头对头优效数据所奠定的指南地位，使泽布替尼成为CLL/SLL治疗路径中的重要选择，其临床价值的转化对于规范并提升患者的初始治疗水平具有深远意义。

参考文献

1. Brown J R, Eichhorst B, Lamanna N, et al. Sustained Benefit of Zanubrutinib vs Ibrutinib in Patients With R/R CLL/SLL: Final Comparative Analysis of ALPINE. Blood Journal, 2024: blood. 202402466
2. Zhou, K., Wang, T., Pan, L. et al. Improved efficacy and safety of zanubrutinib versus ibrutinib in patients with relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia (R/R CLL) in China: a subgroup of ALPINE. Ann Hematol (2024). https://doi.org/10.1007/s00277-024-05823-8
3. UPDATED RESULTS FROM THE PHASE 1 STUDY OF SONROTOCLAX (BGB-11417), A NOVEL BCL2 INHIBITOR, IN COMBINATION WITH ZANUBRUTINIB FOR RELAPSED/REFRACTORY CLL/SLL DEMONSTRATE DEEP AND DURABLE RESPONSES，S159，2025EHA
4. NCCN V3 2025 WM/LL
5. 《CSCO恶性血液病诊疗指南2025》

责任编辑：肿瘤资讯- Cherry
排版编辑：肿瘤资讯- Olivia