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【中国好声音】儿童急性早幼粒细胞白血病治疗新突破！CCCG-APL-2017方案6年OS率达99.5%

08月28日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

急性早幼粒细胞白血病（APL）作为急性髓系白血病（AML）的特殊亚型，以PML-RARA融合基因导致的细胞分化障碍为核心特征，曾因起病急、出血倾向重、早期死亡率高成为儿童血液肿瘤中的“高危病种”。随着全反式维A酸（ATRA）与三氧化二砷（ATO）的应用，APL从“高致死性”疾病转变为“可治愈性”疾病，儿童APL完全缓解（CR）率已达90%~100%。然而，静脉注射ATO存在住院周期长、费用高、肝损伤风险等问题。近日，Signal Transduction and Targeted Therapy期刊发表了一项由中国儿童癌症协作组（CCCG）牵头开展的多中心研究成果，证实以复方黄黛片（RIF，含雄黄、青黛等成分）联合ATRA为核心的CCCG-APL-2017方案，在儿童APL治疗中实现疗效与安全性双优，为儿科临床提供了更便捷、经济的治疗选择。

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该研究为多中心、单臂临床试验（中国临床试验注册ChiCTR-OIC-16010014），于2017年10月至2022年6月纳入全国10家医院的200例新诊断儿童APL患者，年龄为29天~18岁，诊断依据为骨髓细胞形态学检查及PML-RARA融合基因/t(15;17)染色体易位阳性。

根据治疗前外周血白细胞（WBC）水平将患者分为低危组（LR，WBC＜10×10⁹/L）与高危组（HR，WBC≥10×10⁹/L），两组均采用“诱导缓解-巩固治疗-维持治疗”三阶段方案：

诱导缓解期：低危组口服RIF（60mg/kg/d）+ ATRA（25-30mg/m²/d），疗程28天；高危组在此基础上联合静脉ATO（0.2mg/kg/d）与伊达比星（IDA，8mg/m²/d，第1-3天）。
巩固治疗期：低危组完成2个周期RIF（60mg/kg/d，21天/周期）联合ATRA治疗，每周期间休息2-3周；高危组增加ATO与IDA疗程，同时进行腰椎穿刺预防中枢神经系统白血病。
维持治疗期：低危组以RIF+ATRA间断治疗；高危组叠加6-巯基嘌呤（6MP）与甲氨蝶呤（MTX），总疗程约2年。

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图1. CCCG-APL-2017治疗方案

研究主要终点为无事件生存（EFS）率和总生存（OS）率，次要终点包括融合基因转阴率、分化综合征（DS）发生率及安全性。

患者基线与依从性

200例患者中，低危组118例（男69例、女49例，中位年龄9岁），高危组82例（男47例、女35例，中位年龄10岁）。两组性别、年龄、出血症状等基线特征均衡，但高危组治疗前中位WBC水平（23.17×10⁹/L vs 2.8×10⁹/L）与中位外周血原始细胞比例（69.5% vs 15%）显著高于低危组（P＜0.001）。仅1例低危组患者因提前3个月停药退出研究，199例完成全程治疗与随访，依从性达99.5%。

表1. 患者基线特征图片7.png

长期生存疗效显著

中位随访3.9年后，所以患者6年OS率达99.5%，6年EFS率达98%：

低危组：6年OS率100%，6 年EFS率98.3%，仅2例复发（复发率1.7%），复发患者经高危方案挽救治疗后均获得长期生存。

高危组：6年OS率97.6%，6年EFS率97.6%，2例死亡（1例因诱导期脑出血，1例因巩固期败血症），无复发病例。
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图2. 危险度和DS的生存预后分析。 a：对所有患者进行O预后分析；b、c：对不同风险组（HR/LR）或DS（是/否）的患者进行OS预后分析；d-f：EFS预后分析

融合基因转阴：诱导治疗后，低危组 15.6%（17/109）、高危组 19.4%（14/72）患者PML-RARA仍阳性；完成1次巩固治疗后，低危组全部转阴，高危组仅1例阳性（经第2次巩固治疗转阴），提示方案可有效清除微小残留病灶（MRD）。
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图3. 治疗期间PML/RARA融合基因阳性率

RIF剂量与砷代谢安全可控

6例患者的砷浓度监测显示：口服RIF 60mg/kg/d后，砷血浆浓度在7天内达到稳定（平均 55.4ng/ml），28 天达峰值（74ng/ml），且80%以上患者在用药14天后砷浓度≥45.7ng/ml（0.61μmol/L，已证实的有效治疗浓度）；停药14天后，砷浓度回落至基线水平，未出现蓄积性毒性，证实该剂量下砷代谢安全，无需担心长期残留风险。

分化综合征（DS）防控成效显著

诱导期DS总体发生率为38.7%（77/199），其中低危组34.2%（40/117）、高危组45.1%（37/82），均为中轻度，无DS相关死亡：

风险因素：多因素分析显示，治疗前WBC升高（≥30×10⁹/L）与血小板（PLT）降低是DS发生的独立危险因素（P＜0.05）。

防控策略：当WBC≥30×10⁹/L时，及时加用羟基脲（20-50mg/kg/d）或阿糖胞苷（50mg/m²，12 小时静脉滴注），可将WBC控制在安全范围，显著降低DS严重程度；基于WBC、PLT、血红蛋白（HB）等指标构建的DS风险列线图，预测准确率达85%以上（校准曲线显示预测值与实际发生率高度吻合）。

治疗毒性可控，低危组安全性更优

按CTCAE 4.0标准评估，主要毒性反应为血液学毒性，且高危组因联合化疗药物毒性略高：

血液学毒性：90.95%患者出现3~4级中性粒细胞减少，86.9%出现3~4级血小板减少，89.9%出现3~4级贫血，经输血、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）支持治疗后均恢复，无治疗相关死亡。

非血液学毒性：仅6%患者出现1~2级QT间期延长（均经对症治疗恢复），7%出现3级转氨酶升高，6.5%出现1-2级高胆红素血症，无严重肝肾功能损伤；高危组因使用伊达比星，恶心呕吐、感染发热发生率（35%）高于低危组（18%），但经抗感染与对症处理后均缓解。

结论

CCCG-APL-2017方案通过“RIF（60mg/kg/d）联合ATRA”的口服治疗模式，在儿童APL中实现了卓越的长期疗效——低危组6年OS率100%、EFS率98.3%，高危组6年OS率97.6%、EFS率97.6%，且疗效不劣于传统静脉ATO方案。该方案具有三大核心优势：一是RIF口服给药便捷，可居家治疗，大幅缩短住院时间、降低医疗费用，减轻家庭负担；二是60mg/kg/d的RIF剂量下，砷代谢安全无蓄积，肝毒性低于ATO；三是通过WBC动态监测与早期干预，可有效防控DS，无相关死亡发生。

研究同时提示，临床需根据患者WBC水平分层治疗，对高危组患者加强化疗期间的感染预防；未来可进一步探索基因检测（如FLT3突变）对预后的指导价值，优化个体化治疗方案。该成果为儿童APL的标准化、精准化治疗提供了高级别证据，有望成为全球儿童APL治疗的优选方案之一。

参考文献

Chang L, Gao J, Lei X, et al. A multicenter single-arm clinical study of Chinese children’s cancer group-acute promyelocytic leukemia-2017 (CCCG-APL-2017) protocol[J]. Signal Transduction and Targeted Therapy, 2025, 10(1): 267.

责任编辑：Mathilda
排版编辑：Mathilda