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沈建箴教授：泽布替尼+Zandelisib双靶向联合治疗B细胞恶性肿瘤能否实现高效低毒？

08月31日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

B细胞受体（BCR）信号通路在多种B细胞恶性肿瘤的发病机制中扮演着核心角色。作为该通路的关键激酶，布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）与磷脂酰肌醇3-激酶δ（PI3Kδ）对B细胞的激活、增殖及生存至关重要。基于此，理论上联合使用PI3Kδ抑制剂zandelisib与BTK抑制剂泽布替尼有望通过协同作用增强抗肿瘤效力，并预防单药治疗可能产生的耐药性。然而，既往对BTK与PI3Kδ抑制剂的联用尝试常因毒性问题而受限。一项研究旨在评估新型、高选择性药物zandelisib与泽布替尼联合用药在既往接受过治疗的滤泡性淋巴瘤（FL）和套细胞淋巴瘤（MCL）患者中的安全性与疗效。【肿瘤资讯】特将该研究的主要结果整理如下，并邀请福建医科大学附属协和医院沈建箴教授对该研究结果进行点评。

泽布替尼联合Zandelisib治疗 FL的ORR达87%，MCL的CR率近50%！

该项I期临床试验（NCT02914938）包含一个在复发/难治性（R/R）B细胞恶性肿瘤患者（n=20）中进行的剂量探索阶段，以及针对FL（n=31）和MCL（n=19）的疾病特异性扩展队列。研究最终确定的II期推荐剂量（RP2D）为在28天的治疗周期中，zandelisib以60mg剂量在第1~7天给药，泽布替尼则以80mg剂量每日2次连续服用。

研究中最常见的不良事件（AEs，任何级别/3-4级）包括中性粒细胞减少症（35%/24%）、腹泻（33%/2%）、血小板减少症（32%/8%）、贫血（27%/8%）、肌酐升高（25%/0%）、挫伤（21%/0%）、疲劳（21%/2%）、恶心（21%/2%）以及天冬氨酸转氨酶升高（24%/6%），仅有3例患者因不良事件而终止治疗。

在研究的扩展队列中，因AE导致的停药率为6%（3/50），这一比例低于zandelisib单药（12.5%）或泽布替尼单药（9.3%）在各自II期研究中报道的停药率，表明采用较低剂量强度的联合方案可能具有更佳的耐受性。

在疗效方面，该联合方案在FL患者中取得了87%的总缓解率（ORR），其中完全缓解（CR）率为33%。在MCL患者中，ORR为74%，CR率则达到了47%。尽管由于研究提前终止导致随访时间不足，两个疾病队列的中位缓解持续时间（DOR）和中位无进展生存期（PFS）均未能达到。根据Kaplan-Meier法估算，FL患者的1年PFS率为72.3%，MCL患者则为56.3%，两组的中位随访时间分别为16.5个月和10.9个月。研究观察到，缓解出现较早，且部分患者在持续治疗过程中可由部分缓解深化为完全缓解。

值得注意的是，该研究因PI3Kδ抑制剂在美国的监管审批要求发生变化，导致zandelisib的全球开发计划终止，因此本研究也被迫提前结束。这一情况限制了对缓解深度与持久性，以及长期PFS和总生存期的全面评估。

尽管如此，研究结论认为，zandelisib联合泽布替尼的方案在经过优化的剂量与给药模式下，在FL和MCL中展现出了良好的耐受性与高度的临床活性，与任一单药相比均未观察到新增的毒性反应。这些积极的结果表明，该联合方案在R/R FL和MCL的治疗中具有进一步开发的潜力。

专家点评

沈建箴教授

福建医科大学附属协和医院

二级教授博导医学博士
福建协和医院淋巴瘤首席专家
福建医科大学医学部原党委书记主任（院长）
福建省淋巴瘤防控中心主任
福建医科大学附属协和医院淋巴瘤全程管理中心主任
国家卫生健康委能力建设和继续教育中心淋巴瘤专科建设项目专家组专家
中国淋巴瘤全程化管理专家委员会委员
中国抗淋巴瘤联盟常委
世界中联“血液病”专业委员会第二届理事会副会长
福建省淋巴瘤预防控制专业委员会主任委员
福建省海医会淋巴瘤分会会长
CSCO—UCLI福建抗淋巴瘤联盟主任委员
福建省海医会名医联谊会会长
中国研究型医院血液病精准诊疗专业委员会常委
第五届中国抗癌协会淋巴瘤委员会委员
第六届中国肿瘤临床化疗专业委员会委员
中华生物免疫学会常务理事及血液学分会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤代谢委员会常委
福建省中西医结合血液病专业委员会主任委员
国家基金、省重大项目、国际合作项目等课题主持人
1995年国务院特殊津贴
国家医师资格考试福建省考区首席考官
中华医学奖评委；国家基金评审专家主编和参编人民卫生出版社国家规划教材14部教育部学位与研究生教育通讯评议专家

沈建箴教授：这项研究尽管因故提前终止，但其临床价值极为重要，它=其更像是一次成功的“策略验证”。研究的核心亮点在于，通过选用新一代高选择性药物（泽布替尼与zandelisib）并独创性地采用间歇给药方案，成功破解了以往BTK与PI3Kδ抑制剂联用时“疗效与毒性”双双叠加的困局，在FL与MCL中展现了令人印象深刻的深度缓解率和可控的安全性。虽然该特定方案因药物开发终止而无法直接转化为临床应用，且缺乏长期数据来证实缓解的持久性，但它作为一个关键的“概念验证”，为我们揭示了一条清晰的路径：即通过优化药物选择和给药节奏，双重靶向BCR通路是一条极具潜力的、可行的“无化疗”治疗方向。因此，该研究的真正价值在于为未来开发类似的、更优化的靶向联合疗法提供了宝贵的蓝图和坚实的理论基础。

参考文献

Soumerai JD, Diefenbach CS, Jagadeesh D, Asch A, Kumar A, Tsai ML, Jandl TA, Lossos IS, Kenkre VP, Awan F, Novotny W, Huang J, Miao L, Rajagopalan P, Ghalie RG, Zelenetz AD. Safety and efficacy of zandelisib plus zanubrutinib in previously treated follicular and mantle cell lymphomas. Br J Haematol. 2024 May;204(5):1762-1770. doi: 10.1111/bjh.19419. Epub 2024 Mar 19. PMID: 38500476; PMCID: PMC11156518.

责任编辑：肿瘤资讯-cherry
排版编辑：肿瘤资讯-王雅婷